NUEVAS DIANAS TERAPUTICAS

Inmunoterapia y pequeas molculas

CMO SE ORIGINA UN TUMOR

En la clula normal:
Factores de crecimiento actan sobre los receptores de membrana. Existen genes que regulan el crecimiento y proliferacin celular. Puntos de control a lo largo del ciclo celular.

En la clula tumoral: Puntos de control fallan. Aparecen alteraciones en los genes que regulan el crecimiento celular.

 Genes relacionados con el cncer:

Inductores: protooncogenes (oncogenes cuando alterados). Supresores: p54, evita el crecimiento incontrolado. Reguladores de apoptosis.

 Son necesarios varios pasos para la transformacin de una clula normal en cancergena, la mayora incluye mutaciones genticas.

PAPEL DEL SISTEMA INMUNE

Teora de la inmunovigilancia del sistema inmune (Burnet).
(Las clulas tumorales expresan antgenos que no estn presentes en las clulas normales)
Los antgenos son los genes alterados, pueden ser especficos de tumores o asociados a tumores

EVIDENCIAS QUE CONFIRMAN LA HIPTESIS

Estrecha relacin entre estado del sistema inmune y cncer. La inmunoterapia ha demostrado ser eficaz. Se ha descrito infiltracin de linfocitos y macrfagos en tumores. Existen linfocitos CD8 con capacidad citotxica en pacientes portadores de cncer.

MECANISMOS CITOTXICOS Y CITOSTTICOS DEL SISTEMA INMUNE

1. Accin antitumoral de linfocitos T (CD4 y CD8). 2. Accin antitumoral de clulas NK. (lisis) 3. Accin antitumoral de macrfagos. 4. Accin antitumoral de citoquinas (inhiben el crecimiento y desarrollo tumoral).

MECANISMOS DE ESCAPE
Ignorancia de los antgenos tumorales. (clulas presentadoras). Baja inmunogenicidad. Supresin de la respuesta inmune inducida por el tumor (inmunoinhibidores) Sobreexpresin de FASL por las clulas tumorales (apoptosis clulas sistema inmune). Elevado crecimiento celular que supera la respuesta inmune.

INMUNOTERAPIA

Explota la capacidad del sistema inmunitario humano para hacer diana en procesos celulares especficos y hacer frente al cncer o minimizar los posibles efectos adversos de otros tratamientos.

UTILIDADES DE LA TERAPIA BIOLGICA

Eliminar clulas Tumorales. Interrumpir o controlar los procesos que permiten el crecimiento de las clulas tumorales. Intensificar la capacidad del cuerpo para reparar o sustituir clulas normales daadas o destruidas por quimioterapia o radiacin. Evitar la diseminacin del cncer. Aumentar la inmunogenicidad de las clulas tumorales. Aumentar la actividad de clulas T, clulas natural killer y macrfagos, promoviendo la eliminacin de clulastumorales.

INMUNOTERAPIA

Inmunoterapia Activa. Inmunoterapia Pasiva.

Inmunoterapia Activa:
Consigue provocar una respuesta antitumoral por las propias clulas inmunes del husped.

Inmunoterapia Activa

Inmunidad inducida IN VIVO

Inmunidad inducida EX VIVO

No especfica

Interferones

No especfica

BCG
Interleucinas
Especfica Citocinas TNF

Especfica

CSF

Inmunoterapia inducida

in vivo

Se administran agentes capaces de modificar la respuesta inmune individuo en el mismo. -Inespecfica. -Especfica.

Inespecfica
BCG. Citocinas. Protenas solubles producidas por el
sistema inmunitario que regulan la respuesta inmune (interferones, interleuquinas y factores de crecimiento). Terapia de soporte (G-CSF y Epoetina). Terapia antineoplsica.(INF- e IL-2) Ca. Renal avanzado y melanoma., neoplasias hematolgicas. Estimulan el sistema inmunitario para que elimine las clulas tumorales, no acta directamente sobre dichas clulas.

Especfica
Controlara la actividad tumoral que depende de un nico antgeno asociado al tumor (vacunas tumorales): Hepatitis B y Papiloma Humano.

Inmunidad inducida

ex vivo

Consiste en la exposicin de tejido tumoral del husped a sustancias inmunolgicamente activas que provocan una actividad inmune que es transferida posteriormente al husped:
Inespecfica: LAK (Lymphokine- Activated Killer Cells). Especfica. TIL (Tumor Infiltrating Lymphicytes. En estudio ambas.

Inmunoterapia pasiva

Se transfieren agentes exgenos al husped. Incluye la administracin de anticuerpos monoclonales.

NUEVAS DIANAS TERAPUTICAS

Incluye un amplio repertorio de sustancias, incluyen tanto los anticuerpos monoclonales, como una amplia gama de las llamadas pequeas molculas, resultado de un mejor conocimiento de la biologa molecular.

 Estas nuevas terapias tienen un objetivo ms especfico que la quimioterapia tradicional, por lo que son menos txicas.

Ventajas de estas nuevas terapias

El sinergismo con la QT y la RT y de ellos entre s. Son poco txicos. Pueden ser administrados de forma crnica dada su baja toxicidad. Puede administrarse en muchos casos en forma oral.

!Recordemos!
Las clulas se dividen proliferan gracias a la existencia de factores de crecimiento que actan sobre los receptores de membrana. Los receptores de membrana de mayor importancia en el campo de las neoplasias son los receptores tirosinquinasa (EGF, PDGF y VEGF)

EGFR
Entre los receptores transmembrana destaca la familia del receptor de crecimiento epidrmico (EGF), constituida por cuatro miembros.

1. EGFR o ErbB1 2. HER2 o ErbB2 3. ErbB3 4. ErbB4 Los que mayor inters despiertan son ErbB1 y HER2.

Anticuerpos monoclonales
Bloquean el receptor transmembrana. Las dianas de estos anticuerpos son antgenos especficos para uno o ms tumores. Su eficacia radica en suprime las clulas tumorales y provoca mnimos efectos sobre las normales.
Incluyen: Anti-EGFR, AntiErbB2 y Anti-CD20 y Pequas molculas.

Anti-EGFR
El factor de crecimiento epidrmico (EGFR) es una protena importante a la hora de regular la proliferacin celular, la angiognesis, la diseminacin metastsica y la inhibicin de la apoptosis.

Anti-EGFR
Anti-ErbB1: Cetuximab y Panitumumab Anti-ErbB2: Herceptin. Tiene actividad directa frente a las clulas HER2 positivas Anti-CD20: Rituximab. Inhibidores del proteosoma: Bortezomib (Velcade).el proteosoma es un complejo protico que regula la degradacin de las protenas defectuosas o fabricadas en exceso. Su inhibicin provoca detiene la proliferacin celular y provoca apoptosis.

ANGIOGNESIS
Es otro fenmeno fundamental para el crecimiento tumoral, invasin y desarrollo de las metstasis. Est regulada por una serie de factores proangiognicos y aantiangiognicos, entre los que se encuentra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), alterado en el caso de los tumores.

Ac monoclonales inhibidores de VEGF

Bevacizumab (Avastn): se une al VEGF evitando la unin de ste con sus receptores (VEGFR-1 y VEGFR-2). Es muy activo asociado a quimioterapia.

Pequeas molculas inhibidoras de la tirosinquinasa de los receptores EGFR.

Son molculas de bajo peso molecular que inhiben la actividad tirosinquinasa del dominio intrascelular del receptor. Se incluyen:
Inhibidores de ta tirosinquinasa de EGFR1 : Gefinitib (Iressa) y Erlotinib (Tarceva). Inhibidores de ErbB1 y HER2: Lapatinib. Inhibidores PDGFR (factor de crecimiento derivado de las plaquetas): Imatinib (Glivec)

OTRAS
Inhibidores de la farnesiltransferasa (enzima que interviene en la activacin de la protena Ras). Inhibidores de mTOR: mTOR interviene en el crecimiento y proliferacin celular. Provocan una parada del ciclo celular en G1Temsirolimus y Everolimus. Inhibidores del dominio tirosinquinasa de VEGFR. Malato de Sunitinib y Sorafenib.