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Tolerancia Inmunolgica
La tolerancia es especfica y de larga duracin. Ausencia de respuesta inmune, que en condiciones fisiolgicas se d para la mayora de los componentes propios.
DEFINICIN
Ausencia especfica de RI frente a un Ag, ya sea propio o extrao, inducida por el contacto previo con dicho Ag. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los Ags que inducen este estado de tolerancia se denominan tolergenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmungenos).
DEFINICIN
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias molculas (autotolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologas por autoinmunidad. La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un Ag que normalmente sera inmunognico. Para ello, como veremos, el Ag ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
Tolerancia Mecanismos
Los mecanismos de tolerancia son necesarios, ya que el sistema inmune genera al azar una amplia diversidad de receptores especficos para Ags y algunos de stos, sern autoreactivos . Las clulas que llevan estos receptores deben ser eliminadas,ya sea fsicamente o funcionalmente.
TIPOS
Central; ocurre en rganos linfoides primarios Periferica; ocurre en rganos linfoides secundarios
Deleccin clonal: es un mecanismo responsable tanto por la tolerancia central (seleccin negativa en el timo) como perifrica de los LT. El mecanismo responsable por sta es la apoptosis inducida por la estimulacin antignica de los timocitos o de los LT autorreactivos en la periferia. En este ltimo caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular relacionados con el gen fas y con el receptor del factor de necrosis tumoral FNT).
Anergia clonal, ocurre frecuentemente en los tejidos perifricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su Ag especfico. Este linfocito es activado por el Ag de una manera inadecuada o en ausencia de seales coestimulatorias y entra en un estado refractario del cual slo sale despus de un periodo de tiempo prudente y de una estimulacin y co-estimulacin adecuadas
AUTOINMUNIDAD
TOLERANCIA INMUNIDAD TOLERANCIA SUSCEPTIBILIDAD
PROPIO
NO RESPUESTA RESPUESTA
EXTRAO
NO RESPUESTA
PROPIO
CONVIVENCIA
CONVIVENCIA SUSCEPTIBILIDAD NO R INMUNE
RECONOCIMIENTO
EXTRAO NO
EXPOSICION EXTRAO
PROPIO
Los precursores de las clulas T migran desde la medula sea hacia el timo
Region subcapsular
Clulas epiteliales tmicas
medula
Vnula
- En el timo solo maduran clulas T que reconozcan antgenos en el contexto de las molculas de MHC propias.
Restriccin por el MHC En el timo se eliminan todas aqullas clulas T cuyos receptores reconocen antgenos propios.
Tolerancia central
Mdula Osea
CD3-CD4-CD8-
Proliferacin
El timo selecciona del conjunto de clulas T precursoras, aqullas que puedan reconocer antgenos en el contexto de molculas MHC propias y que no reconozcan componentes propios.
Los TCR de las clulas T no reconocen molculas de MHC vacas, ya que stas estn cargadas con pptidos de componentes propios:
Seleccin positiva
La seleccin positiva
1- Funcin biolgica: Seleccionar solo las clulas T que puedan reconocer MHC propio.
2- Localizacin: Corteza. 3- Clulas responsables: Clulas epiteliales tmicas 4- Ubicacin cronolgica: luego de la expresin del TcR.
La seleccin negativa (muerte) : La interaccin entre los TCR de las clulas T tambin se d con complejos MHC-pptidos propios mostrados en la superficie de las clulas dendrticas tmicas
Cmo se explica que no todas las clulas T sean eliminadas ?
CD3+CD4+
CD3+CD8+
Regin corticomedular
Seleccin negativa
Apoptosis
Mdula
La seleccin negativa
1- Funcin biolgica: eliminar clulas T que reconocen componentes propios. 2- Localizacin: entre la corteza y la mdula. 3.- Clulas responsables: dendrticas tmicas 4- Ubicacin cronolgica: luego de la seleccin positiva.
AUTOTOLERANCIA
Clulas T
Est probado que cuando un gran nmero de pptidos antignicos se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis.
Clulas B
Se vuelven anrgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontacin temprana y sostenida con autoantgenos los seres humanos disponen de las clulas B capaces de reacionar contra ciertos pptidos autlogos y no lo hacen por la falta de colaboracin de las propias clulas T.
T Cell TCR
Positive Selection
T Cell TCR
Low Affinity
High Affinity
Garantiza que las clulas que abandonan el timo hacia los tejido perifricos no reconozcan autoantgenos que estn presentes en el timo
TOLERANCIA PERIFERICA
ANERGIA: la activacin de clulas T requiere seales coestimulatorias adems de las seales derivadas de la unin al antgeno. Ante la ausencia de seales coestimulatorias se convierte en anergica
TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
ANERGIA: INTERACCION DE LA MOLECULA CTL4 CON MOLECULAS COESTIMULATORIAS
TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
DELECION MEDIADA POR ACTIVACION
APOPTOSIS
TOLERANCIA PERIFERICA DE LT
SUPRESION
CELULAS T REGULATORIAS CITOQUINAS
TOLERANCIA CENTRAL DE LB
MECANISMO MS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA AUTOTOLERANCIA Durante su maduracin en la mdula sea los LB inmaduros que reconozcan autoantgenos con gran afinidad son eliminadas o cambian de especificidad
Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 , reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION Los LB que reconocen autoantgenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antgeno: ANERGIA Los LB pueden regular en menos la expresin del BCR
Las clulas T auto reactivas de baja afinidad y las clulas T, con receptores especficos para antgenos no representados en el interior del timo, maduran y se unen a las clulas T de la circulacin perifrica
Delecin de clulas B
sta tiene lugar en la mdula sea: las clulas B en diferenciacin que expresan receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad de unin para antgenos propios unidos a la membrana,sern deletadas al abandonar su lugar de origen
La Anergia de Clulas B
Se produce cuando las clulas B, con el potencial para responder a protenas propias solubles, inhiben sus receptores de superficie IgM
Tolerancia Artificial
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden explotarse clnicamente , para evitar el rechazo de transplantes y para enfrentarse a enfermedades autoinmunes
Delecin clonal: delecin de las clulas fsicamente del repertorio, durante su maduracin. Aborto clonal: evita la diferenciacin de la clula inmadura.