TEMA 15: Alteraciones en el metabolismo de las LDL y VLDL.

Hipercolesterolemia Familiar. Caractersticas clnicas.

Aspectos genticos y moleculares. Receptor de LDL. Mutaciones del receptor de LDL. Diagnstico bioqumico y molecular. Tratamiento. Aterognesis.

Propiedades de las partculas de LDL

LDL Grande Infiltran la pared arterial Unin a proteoglicanos Modificacin oxidativa + + + LDL Pequea +++ +++ +++

Clasificacin del colesterol total, HDL y LDL segn el ATP III

LDL colesterol
<100 100-129 130-159 160-189 >190 Optimo Adecuado Limtrofe Alto Muy alto

Colesterol total
<200 200-239 >240 Deseable Limtrofe Alto

HDL colesterol
<40 >60 Bajo Alto

JAMA, May 16, 2001Vol 285, No. 19

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

HOMOCIGOTO Uno en 1 milln LDL seis veces lo normal CT> 600mg/dl Aterosclerosis prematura

HETEROCIGOTO Uno en 500 LDL 2 a 3 veces elevado CT= 300 500 mg/dl El riesgo de muerte se incrementa 4 veces

DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100

Clnicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigota. Apo B-100 con defecto de unin con los receptores. LDL elevado. Frecuencia variable (1 en 500).

LDL

LDL

receptores LDL

Golgi

Reticulo endoplsmico

aminoacidos colesterol

Ncleo

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Cuatro clases de alelos mutantes a) Receptor negativo b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana. c) Falla en la unin a la LDL d) Falla en la internalizacin del LDL.

La fig. muestra las mutaciones que afectan el dominio citoplasmtico del receptor de LDL en 3 pacientes con HF homocigota, en una forma con internalizacin de LDL defectuosa.

DIAGNOSTICO BIOQUIMICO Y MOLECULAR El diagnstico bioqumico de las Hiperlipoproteinemias se lleva a cabo estudiando en primer lugar el: a) Perfil lipdico en suero: # Aspecto del suero. # Colesterol total. # Colesterol- HDL. # Colesterol- LDL. # Triglicridos. # ndice de Castell: Ct / C-HDL Electroforesis: utilizando como soporte agarosa.

Electroforesis en gel de poliacrilamida.

Dosaje de apo A y apo B. Determinacin de la actividad de LPL y LH

Separacin de las LP por ultracentrifugacin.

FRMULA DE FRIEDEWALD

LDL(estimado) = CT HDL TG/5 LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoprotena (a)

COLESTEROL NO-HDL

C no HDL = Colesterol Total - HDL

Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL

Lipoprotena (a)

Las tcnicas de electroforesis han permitido detectar lipoprotenas

anormales asociadas a una mayor frecuencia de cardiopata coronaria y apoplejas. Un ejemplo caracterstico es la Lipoprotena (a) - Lp(a). Es una LP particular de densidad comprendida entre las LDL y HDL.

Algunos autores la consideran como una : LDL con una protena adicional la apo (a), unida a una apo B-100 por un puente disulfuro

Datos obtenidos sugieren que esta Lp(a) no es generada desde un

precursor rico en TG.

Podra ser secretada directamente en el plasma o ser formada por

una unin preferencial de apo (a) a LDL preexistente.

El gen que la codifica se encuentra localizado en la regin

telomrica del cromosoma 6 y muy cercano al gen del plasmingeno.

En contraste con otras Lp la distribucin plasmtica de Lp(a) es

extremadamente desigual, encontrndose en concentraciones menores a 10mg/dl, en la poblacin normal.

Los niveles genticamente determinados de Lp(a) en plasma se

deben exclusivamente a las diferencias en la velocidad de sntesis de apo (a) y Lp(a).

La regulacin en la sntesis y excrecin de esta lipoprotena se

llevara a cabo a nivel transcripcional y/o va estabilidad del mRNA .

En cuanto a la degradacin y eliminacin de Lp(a) se postula que el

rin tiene un rol fundamental.

En la HF por defecto del receptor (y no por defecto de apo B-100

familiar) la concentracin de Lp(a) est muy elevada y esto aumenta mucho el riesgo de cardiopata coronaria.

Esta LP tiene cierta cantidad de propiedades aterognicas: bloquea

el acceso del plasmingeno a su receptor en las clulas del endotelio

vascular e inhibe la fibrinlisis local, con lo que genera un estado pretrombtico.

Las estructuras compartidas entre estos dominios funcionales de la

Lp(a) y los componentes del sistema de coagulacin proporcionan el enlace operativo entre los mecanismos de transporte de lpidos y la enfermedad trombtica.

El enorme inters clnico que genera esta LP se debe a que se han

asociado elevados niveles de la misma en plasma con enfermedad coronaria, cerebrovascular, renal y aterosclerosis.

TRATAMIENTO LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

El tratamiento para heterocigotas y homocigotas est dirigido a

disminuir los niveles de LDL del plasma. En heterocigotas la terapia ms efectiva es la administracin de

drogas que estimulan al gen normal a producir ms cantidad de RNAm para el receptor de LDL.

Esto se puede llevar a cabo a travs de la administracin

combinada de resinas que unen cidos biliares (eliminndose el esterol del cuerpo) y un inhibidor de HMG CoA reductasa (disminuyendo la

sntesis de colesterol heptico).

Estas drogas aumentan la actividad del receptor de LDL en el

hgado y disminuyen la produccin de LDL.

LDL

Hepatocito

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

LDL LDL LDL

Hepatocito

HMG-CoA

Colesterol

Sales biliares

Intestino

Las drogas inhibidoras de la reductasa son generalmente

derivados de las estatinas: simvastatin, lovastatin y otros.

Y sus efectos fisiolgicos dependen de la patologa subyacente

del desorden bajo terapia. (Aguilar-Salinas, 1998). Se consideran los vasos sanguneos como fciles blancos para la

terapia gnica, en estos casos a travs de mtodos basados en cateterismos percutneos muy novedosos. Los homocigotas con los 2 alelos no funcionantes son resistentes

a drogas que estimulan los receptores de LDL. Sus niveles plasmticos de LDL se pueden disminuir solamente

mediante ciruga (transplante de hgado).

USO DE ESTATINAS

Tratamiento de la dislipidemia

Disminuyen la Protena C reactiva

Propiedades anti-aterognicas directas: Mantienen la funcin endotelial Acciones antiinflamatorias Accin permisiva sobre msculo liso que sintetizan matriz proteica para la reparacin

USO DE ESTATINAS

Evitan la trombosis de la placa de ateroma rota disminuyen la agregabilidad plaquetaria (-) factores procoagulantes

(+) fibrinolisis

Atherosclerosis

Factores que influencian la aterogenicidad de las partculas ricas en triglicridos Menor tamao. Aumento del contenido de los esteres de colesterol. Composicin de Apolipoproteinas (Apo-E) que promueven la formacin de clulas espumosas.

TG

TG

C
apoB

C
apoB

C
apoB apoB

Aterognica

Disfuncin endotelial Crnica: respuesta a la injuria

La clula endotelial agredida responde

aumentando su permeabilidad e induciendo la

adherencia de leucocitos y plaquetas

Formacin de la placa ateromatosa

Monocitos Cytoquinas Molculas de Adhesion LDL oxidada

Formacin de placa

Clula espumosa Macrfago

Liso-PC AG Ox

Monocito
LDL

Linfocito T

Luz vascular

Subendotelio

Media

Monocito
LDL

Linfocito T

Luz vascular

Linfocito T

Colesterol

Subendotelio Macrfag o Media Clulas espumosa s F. Crecimiento Citoquinas

Luz vascular

Colesterol Subendotelio Clulas espumosas Media

Luz vascular

Colesterol
Subendotelio Clulas espumosas Media