SEMINARIO 1:

UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO FACULTAD DE MEDICINA DR. RODOLFO GUARDADO MENDOZA MDULO 5: ENDOCRINOLOGA

Esteroides y Esteroidognesis

Propsito General

Comprensin de los mecanismos de sntesis y metabolismo de las hormonas corticosuprarrenales y su efecto teraputico.

Generalidades de las glndulas suprarrenales

Localizacin: adyacentes a los polos superiores de los riones. Dimensiones: 5 x 2.5 x 0.6 cm promedio. Peso: 3 a 5 g cada una, en situaciones de estrs aumenta hasta el 50% de su peso.

Origen embrionario: se forma a partir de dos componentes, del mesodermo se deriva la corteza y del ectodermo la mdula. Durante la quinta semana las clulas mesoteliales proliferan y penetran en el mesnquima que est debajo del mesenterio y la gnada, que ms tarde se convertirn en la corteza; en tanto las clulas de la cresta neural invaden la cara media de la corteza en desarrollo, donde se disponen en forma de racimo y ms tarde formarn la mdula suprarrenal.

Anatoma de las suprarrenales

Histologa de la corteza suprarrenal

La corteza del adulto est compuesta de tres zonas: una zona glomerulosa externa, una zona fasciculada, y una zona reticular interna. La zona glomerulosa, que produce aldosterona, es deficiente en actividad de 17-hidroxilasa y, as, no puede producir cortisol o andrgenos. Carece de una estructura bien definida, y las clulas pequeas con poco lquido estn dispersas por debajo de la cpsula suprarrenal. La zona fasciculada es la capa ms gruesa de la corteza suprarrenal, y produce cortisol y andrgenos. Las clulas de esta zona son de mayor tamao y contienen ms lpido y se denominan clulas claras. Estas clulas se extienden en columnas desde la zona reticular estrecha hacia la zona glomerulosa o hacia la cpsula.

Histologa de la corteza suprarrenal

La zona reticular interna rodea la mdula y produce tambin cortisol y andrgenos. Las clulas compactas de esta zona carecen de contenido importante de lpido, pero contienen grnulos de lipofuscina.

Estructura de las hormonas esteroides

Se dividen en:

Hormonas sexuales y progestacionales.

Hormonas suprarrenales.

Se sintetizan a partir de colesterol, necesitan el intermediario 5pregnenolona. La estructura de estas hormonas est relacionada con el ncleo del ciclopentanoperhidrofenantreno.

Clasificacin

Por el nmero de tomos de carbono: Esteroides progestacionales o suprarrenales (Progesterona, cortisol y aldosterona): 21 tomos de carbono

Andrgenos (testosterona y deshidroepiandroesterona): 19 tomos de carbono

Estrgenos (17 -estradiol): 18 tomos de carbono

Principales hormonas esteroideas humanas

Progesterona: Junto con el estradiol mantiene el endometrio para la implantacin. 17 -estradiol: Regula secrecin de gonadotropinas en el ciclo ovrico. Testosterona: Se transforma en dihidrotestosterona y produce protenas del esperma en las clulas de Sertoli.

Deshidroepiandrosterona:

Puede convertirse en estrgeno.

Cortisol: Adaptacin a la tensin nerviosa, absorcin de sodio en epitelio luminal. Aldosterona: Absorbe iones de sodio, aumenta en la tensin nerviosa.

1-25-Dihidroxivitamina D3:

Absorcin de Ca y P.

Esteroides

Son derivados del hidrocarburo tetracclico saturado perhidrociclopentanofenantreno. Todos los esteroides se originan a partir del escualeno. De la ciclacin del escualeno se obtiene el primer esteroide: Lanosterol. El lanosterol es el precursor del Colesterol

El colesterol es el precursor de muchos otros esteroides:

cidos biliares

Andrgenos: Testosterona y Dihidrotestosterona

Estrgenos: Estradiol y Estrona Hormona Progestativa: Progesterona

ADRENOCORTICALES: Cortisol, Aldosterona y Corticosterona

Sntesis de novo del colesterol

Sntesis de hormonas sexuales

Sntesis de Hormonas del Crtex Adrenal

Esteroides adrenales y esteroidognesis

El colesterol es el precursor para todos los esteroides suprarrenales. La principal fuente de colesterol es provista por la circulacin en forma de LDL (lowdensity lipopreotein). El colesterol tambin puede ser generado de novo dentro de la corteza adrenal a partir de Acetil- CoA. Adems, existe evidencia de que la glndula suprarrenal puede utilizar el colesterol presente en las HDL a travs de su captacin por ciertos receptores de HDL, recientemente caracterizados.

La acetil-CoA que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin (e.g., los cidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la sntesis de cidos grasos. El acetil-coA tambin puede ser sintetizado a partir de acetato derivado de la oxidacin del etanol.

Esteroidognesis

El colesterol libre, independientemente de su origen (por captacin perifrica de las LDL o bien por sntesis de novo), debe ser transportado al interior mitocondrial donde ocurre la conversin a pregnenolona. La primera reaccin de ruptura de la cadena lateral del colesterol es el paso limitante en la regulacin crnica en todos los tejidos esteroidognicos. En la regulacin aguda, que determina la respuesta al estrs, el paso limitante es el flujo de colesterol hacia el interior de la mitocondria, en este proceso interviene la protena StAR (Steroidogenesis Acute Regulator). La entrada de colesterol al interior de la clula se interrumpe cuando StAR finaliza su interaccin con la membrana externa mitocondrial. As se logra un rpido aumento o disminucin en la biosntesis de esteroides, a travs de la regulacin del gen StAR.

Las hormonas suprarrenales son sintetizadas en mltiples pasos en los que

intervienen citocromos P-450 y deshidrogenasas -HSD Los citocromos especficos involucrados en el primer y ltimo paso de la ruta biosinttica del cortisol y la aldosterona son de localizacin mitocondrial.

ACTH

Regulacin de la secrecin de Aldosterona

[K+]
Sistema Renina-Angiotensina ACTH

Gradiente de protenas

Disminucin K Plasmtico

Causa alcalosis plasmtica

Aumento volumen sanguneo

Metabolismo de Cortisol y Andrgenos Suprarrenales

La mayora de hormonas esteroideas son excretadas por el rin. Este proceso se lleva a cabo a travs de 2 pasos:
La potencia biolgica del esteroide debe ser eliminada (Reacciones de reduccin)

La estructura esteroide debe hacerse hidrosoluble. (Conjugacin de un Glucornido/Sulfato)

Conversin Heptica

Estos pasos se llevan a cabo predominantemente en el Hgado. Existe una gran cantidad de conjugados diferentes de hormona esteroidea en la orina, algunos en concentraciones elevadas

 El cortisol se modifica extensamente antes de ser secretado en la orina ( menos del 1% permanece sin cambios)
Biologicame nte inactivo.

Cortisona
11-hidroxiesteroide DH

Tetrahidrocortisona 3-hidroxiesteroide DH

Cortisol

4-reductasa

Dihidrocortisol

Tetrahidrocortisol

Desactivaci n irreversible. Enlace 4-5, anillo A.

cidos Cortoicos

Conjugacin Heptica

Ms del 95% de los metabolitos del Cortisol y Cortisona se conjugan en el hgado.

Despus de su correspondiente conjugacin, vuelven a ingresar a la circulacin para su excrecin en la orina.

La conjugacin ms comn es con el cido glucornico. 3-hidroxilo

El metabolismo del cortisol se modifica en diversas circunstancias:

Disminuido en lactantes y ancianos Enfermedad heptica crnica Hipotiroidismo (Metabolismo/excrecin ) Hipertiroidismo (Metabolismo/excrecin ) Depuracin disminuida en anorexia nerviosa, inanicin, embarazo. Metabolismo hacia 6-hidroxicortisol aumentada en RN, embarazo, terapia con estrgenos, enfermedad heptica. Rifampina, barbitricos, fenitona. Mitotano, aminoglutatimina aumentan el metabolismo por esta va.

Conversin Renal
Cortisol se inactiva en el rin por conversin a Cortisona (por 11betahidroxiesteroide deshidrogenasa).

En patologas renales la Cortisona se encuentra disminuida.

Conversin y excrecin de Andrgenos suprarrenales

DHEA se convierte en suprarrenales a DHEAS, que se secreta en mayor cantidad.

DHEA (secretado por las glndulassuprarrenales) tambin se convierte en DHEAS en hgado y rin, o
en 4-androstenediona. DHEAS se excreta sin metabolismo subsecuente.

Androstenediona se convierte en testosterona , o (por reduccin) en androsterona; y sta ltima puede convertirse (por una 17alfa reduccin) en androstanediol La Testosterona se convierte (por una reduccin 5beta) en dihidrotestosterona, que a su vez (por reduccin 3alfa) se metaboliza a androstenediol. Los metabolitos de los andrgenos se conjugan como glucurnidos o sulfatos, y se excretan en la orina

Mecanismo Molecular
De glucocorticoides, mineralocorticoides y andrgenos

GLUCOCORTICOIDES

Secretados EN LA CORTEZA SUPRARRENAL. REGULADAS POR LA ACTH (PULSATIL/RITMO CIRCADIANO)

Las funciones principales son mantener glucemia y evitar la hipotensin arterial. Moduladores inmunes e inflamatorios

Lque pasan la membrana celular y se unen a receptores citoplamaticos Receptores en citoplasma pertenecen a la superfamilia de receptores de H. Esteroideas, tiroideas, VitD y retinoides Receptor inactivo esta en complejo con HSP 70, HSP 90 e IP que al unirse a un GC este se separa formando el GC-R Tras la union el complejo GC-R se activa y transloca al nucleo Al llegar al nucleo se une a elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE) e inicia la expresion de genes agonistas altamente liposolubles

A la union de GC-R Y GRE y la expresion de genes blanco se le conoce como transactivacion.

Al proceso opuesto es la transrepresion

Las proteinas producidas tienen acciones antiinflamatorias y aumentan la gluconeogenesis

MINERALOCORTICOIDES (Aldosterona)
SECRETADOS POR LA ZONA GLOMERULOSA. ACTAN SOBRE LOS ELECTROLITOS DE LOS LQUIDOS EXTRACELULARES

La funcin ms importante de la aldosterona es el transporte de sodio y potasio a travs de las paredes de los tbulos renales.

Mecanismo Celular de Accin

1. 2. 3. 4.

La aldosterona difunde hacia el interior de las clulas epiteliales tubulares La aldosterona se une a una PROTENA RECEPTORA citoplasmtica especfica El complejo Aldosterona-Receptor difunde hacia el ncleo (para sintetizar ARNm) El ARNm difunde hacia el citoplasma para sntesis de protenas. a) Enzimas b) Receptores proteicos c) Transportadores de membrana para Na, K e H

Regulacin de la Secrecin de Aldosterona

1.

Hay cuatro factores que desempean papeles esenciales en la regulacin de la aldosterona: Concentracin de K en lquido extracelular

2.
3. 4.

Sistema de Renina-Angiotensina
Concentracin de Na en espacio extracelular ACTH

ANDRGENOS

En sangre existen Andrgenos, los cuales se encuentran unidos a protenas: Albumina 38%

Globulina transportadora de hormona sexual (SHBG) 60&

Se estrgenos y hormona tiroidea

Y andrgenos exgenos, glucocorticoides y GH En forma libre 2%

El receptor intracelular de andrgenos

Sus

genes se codifican en el cromosoma X

Se
Es

sintetiza en el citoplasma

un receptor de hormonas esteroides nuclear tipo 1

trmico

Asocia

a protenas de choque

Efectos Biolgicos

Esenciales para la diferenciacin del aparato genital externo masculino en desarrollo fetal Pubertad Estimulan el crecimiento del musculo esqueltico y de la laringe, Engrosamiento de la voz Engrosamiento de placas cartilaginosas epifisiarias Influye en los cambios de comportamiento social

Glucocorticoides de accin corta

Hidrocortisona (cortisol): Natural, regulacin metabolismo intermedio, funcin cardiovascular, crecimiento y inmunidad. Cortisona: Natural, propiedad antiinflamatoria y altera la respuesta inmune. Prednisona: Sinttico, inmunosupresor

Prednisolona: Metabolito activo de prednisona, baja actividad mineralocorticoide. Enfermedades autoinmunes Metilprednisolona: Sinttico, inmunosupresor y antiinflamatorio. Meprednisona: Sinttico, baja actividad mineralocorticoide, trastornos inflamatorios.

Glucocorticoides de accin intermedia

Triamcinolona: sintticos, utilizados como antiinflamatorio e inmunosupresor.

Parametasona: sinttico de potente efecto antiinflamatorio

Fluprednisolona: Antiinflamatorio

Glucocorticoides de accin prolongada

Betametasona: Alergias y edema cerebral. Dexametasona: sinttico, antiinflamatorio e inmunosupresor.

Mineralocorticoides

Fludrocortisona: Sinttico con moderada accin glucocorticoide y mayor potencia mineralcorticoide. Retencin de Sodio y vasoconstriccin. Acetato de desoxicorticosterona: Sinttico, favorece en el organismo la fijacin de sodio y agua y la excrecin de potasio.

Efectos farmacolgicos en el metabolismo de carbohidratos.

Gluconeognesis

aa del LEC al interior de clulas hepticas

enzimas para gluconeognesis

glucgeno heptico

Movilizacin de aa extrahepticos

Metabolismo de carbohidratos
Utilizacin disminuida de glucosa por la clulas
Deprimen la oxidacin de NADH Deprime el transporte de glucosa al interior de las clulas

[glucosa] sangunea y diabetes suprarrenal

6-fosfatasa de glucosa

Moderadamente sensible a la insulina

Metabolismo de protenas
Contenido celular de protenas

sntesis de protenas catabolismo de protenas ya existentes (excepto en hgado) transporte de aa hacia tejido extraheptico formacin de RNA Protenas hepticas

Hgado y tubo digestivos las aumentan enzimas hepticas para el anabolismo

Metabolismo de protenas
aa en sangre ,

Transporte de aa a travs de membranas celulares

Transporte en hgado

transporte de aa hacia clulas extrahepticas Catabolismo normal libera aa de protenas ya existentes

la concentracin plasmtica de aa
Mayor utilizacin de aa por hgado

Metabolismo de Lpidos
Movilizacin de cidos grasos del tejido adiposo

ACTH y GH

[cidos Grasos] en plasma

Su utilizacin para energa oxidacin de cidos Grasos en las clulas Conservacin de glucgeno y glucosa Efectos cetgenos del cortisol

No hay cetosis si no hay liberacin de grasas (cortisol) Slo cuando falta insulina

Equilibrio de electrlitos y de agua

ALDOSTERONA, corticoesteroide endgeno ms potente. MINERALOCORTICOIDES, intensifican la reabsorcin de + y la excrecin de + .

Aparato cardiovascular

Efectos beneficiosos en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva. Intensifican la reactividad vascular a otras sustancias activas. Hipertensin.

Hiperaldosterismo secundario

Exceso de aldosterona, causado por algo por fuera de la glndula suprarrenal que simula el trastorno primario.

SNTOMAS:

Fatiga Dolor de cabeza Debilidad muscular. Parlisis Intermitente

Msculo estriado

Concentraciones permisivas para de Corticoesteroides para la funcin normal del msculo estriado.

Exceso disminuye la funcin muscular.

Miopata por esteroides.

Sistema nervioso central

Estado de animo, el comportamiento y la excitabilidad cerebral. Insomnio, mana, inquietud y mayor actividad motora.

Elementos de la sangre
G L U C O C O R T I C O I D E S LINFOCITOS, EOSINFILOS, MONOCITOS, BASFILOS CIRCULANTES.

POLIMORFONUCLEARES

Sndrome de cushing exgeno

Toma de Corticoesteroides. Policitemia.

Accin antiinflamatoria e inmunosupresora

Glucocorticoides evitan o suprimen la inflamacin de la respuesta inmunitaria.

Liberacin de factores vasoactivos y quimioatrayente s

Factores para Respuesta Inflamatoria

Menor Extravasacin de leucocitos a zona de lesin

Efectos txicos de esteroides corticosuprarrenales

Dnde Lquidos y electrlitos

Efecto Alcalosis hipotasmica Hipertensin Hiperaldosterismo primario Hiperglucemia con glucosuria Susceptibilidad a infecciones Ulceras Miopatas Osteoporosis Necrosis avascular Retraso del crecimiento en nios Anormalidades en desarrollo fetal Nerviosismo, insomnio, cambios en el estado de nimo, psicosis, tendencias suicidas cataratas

Metabolismo Sistema inmunitario Sistema gastrointestinal Sistema msculo esqueltico

Conducta

Ojos

Integrantes:

Juan Vctor Rosas Jasso Daniel Mauricio Vallejo Rocha Moiss E. Sol Molina Jorge Miranda Romero Marco Antonio Nava Romero Jonathan Lara Arroyo Jassiel Salvador Lpez Mesillas Paola Helena Chaurand Guido

NUA. 904103 NUA. 155931 NUA.155943 NUA.155932 NUA.155898 NUA.252557 NUA. 341513 NUA.155957

Eduardo Manuel Chvez Beltrn NUA: 155968