INSULINO TERAPIA IMPLICANCIAS DEL UKPDS

Dr. Freddy Valdivia Fernndez-Dvila

Insulinoterapia
1.

La Insulinoterapia como terapia de primera lnea en DM2 NO est indicada en:

a. b. c. d. e. Pacientes obesos Embarazo Descompensacin aguda Estado hiperosmolar Infecciones severas

Insulinoterapia
2. Cal de las siguientes combinaciones con Insulina NO debe utilizarse:
a. b. c. d. e. Con Metformina Con Meglitinides Con Sulfonilureas Con Glitazonas Con Acarbosa

UKPDS
3. El Estudio UKPDS fue realizado para demostrar la posibilidad de prevenir las complicaciones en:
a. b. c. d. e. Diabetes Mellitus 1 Diabetes Mellitus 2 Diabetes Mellitus en general Diabetes Mellitus gestacional Pre-diabetes

UKPDS
4. En el estudio UKPDS se demostr que el mejor control metablico previene las complicaciones si:
a. b. c. d. e. Se da slo tratamiento intensivo con Insulina. Se da slo tratamiento intensivo con Sulfonilures Se da slo tratamiento intensivo con Metformina Cuando se controla tambin la PA Se asocia con dieta y ejercicio

Historia - Insulino Terapia

At present we are enclined to believe that more successful results can be achieved if normal blood sugar is aimed at

Banting 1923

Historia - Insulino Terapia

In general it is recognized that 30 units of insulin divided into three doses in the day are more effective than when given as a single dose
It is sometimes desirable to give insulin late in the evening. By so doing less insulin will be needed in the next 24 hours
E. P. Joslin 1928

Historia - Insulinoterapia
Descubrimiento de la NPH La filosofia del tratamiento cambi Se redujo el numero de inyecciones diarias Aceptacion de valores altos de glicemia

Hagedorn H.C. JAMA 1936

Primeros Estudios Insulinoterapia

Se compar 2 grupos de pacientes

Serie 1 : Serie 2 : 1922 1925 1936 1945

La incidencia de Nefropata fue 17 veces mayor en la serie 2 Similares resultados para Retinopata

Malm Study : Rev. Diabetes 1960

(NPH)

Diabetes 2: Consideraciones

Deterioro de la clulas beta en el tiempo

30% a 40% de pacientes requerirn insulina Prevalencia incrementada con el aumento de los factores de riesgo, eg, obesidad Hiperglicemia afecta morbilidad y mortalidad Estricto control glicmico con insulina puede reducir las complicaciones Las nuevas insulinas semisintticas y sistemas de aplicacin pueden mejorar su aceptacin y alcanzar mejor control glicmico con menos hipoglicemia

Terapia Farmaclogica para Diabetes Tipo 2

Sulfonilureas (glibenclamida, gliburide, glipizida, glimepirida) Biguanidas (metformina) Inhibidores Alfa-glucosidasa (acarbosa) Megletinides (nateglinida, repaglinida) Tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona) Insulina (insulina humana, anlogos de insulina)

Algoritmo de Tratamiento
Terapia No farmacolgica
Monoterapia
Sulfonilureas Biguanida Inhibidores Alfa glucosidasa Tiazolidinedionas Insulina
Muy sintomtico Severa hiperglicemia Cetosis Embarazo

Terapia Combinacin

Insulina

Insulina en DM tipo 2: Indicaciones

Descompensaciones Agudas Severas Problema intercurrente Medicamentos Ciruga Embarazo Falla de celula Beta
Inadecuado control glicmico Prdida de peso en forma acelerada Tendencia a la Cetosis Descartar enfermedades intercurrentes

Comparacin de Insulinas Humanas

Inicio de Tipos de Insulina Accin Pico Duracin de Accin

Lispro

5 15

1 -2 hr
2 - 4 hr 4 - 6 hr 4 - 6 hr Impredecible

4 - 6 hr
6 - 10 hr 10 - 16 hr 10 - 16 hr <24 hr

Humana Regular 30 60 Humana NPH Humana Lenta Ultralenta 1 - 2 hr 1 - 2 hr 2 - 4 hr

* The time course of action of any insulin may vary in different individuals, or at different times in the same individual. Because of this variation, time periods indicated here should be considered as general guidelines only.

Alteraciones de aa en Insulina Lispro, Insulina Aspart e Insulina Glargina

Hirsch, I. B. N Engl J Med 2005;352:174-183

Insulina en DM tipo 2

Paciente clnicamente estable Terapia oral + Insulina NPH (nocturno)

Paciente clnicamente inestable Con tendencia a la cetosis No alcanza metas con terapia combinada Manejo exclusivamente con Insulina

Esquemas de Insulinoterapia
DESAYUNO ALMUERZO CENA 10-11pm

A
B C D E
R+

R
R
R+ R+

R
R R

NPH
NPH NPH NPH NPH

NPH

R + NPH

R + NPH
R

NPH NPH

R + NPH
R

Perfil Farmacocintico de Insulina Humana y Anlogos de Insulina

Regmenes con Insulina Mixta

Regular Lispro

Insulin Effect

Insulin Effect

Lispro

Lispro

Reg

Reg

NPH B L S
Meals

NPH
HS B

NPH

NPH

S
Meals

HS

Ultralenta PM + Regular

Insulin Effect

Reg

Reg

Reg

Ultralente B L S
Meals

HS

Absorcin de Insulina

Factores que influyen en la absorcin de insulina :

Sitio de inyeccin Profundidad de inyeccin Tipo de Insulina Dosis de insulina Ejercicio fsico Temperatura de la piel

Insulina Basal/Bolos
Insulina Basal Requerimiento de Insulina para suprimir la produccin heptica de glucosa entre las comidas
Insulina Bolos (prandial) Requerimiento de Insulina para mantener el depsito normal de glucosa despus de comer

Insulina Lispro Insulina aspart

Inicia accin ms rpido, pico ms precoz (1hr) y permanece menos tiempo (3-4 hr) La elevacin pos prandial de la glicemia es 1.5-2.5 mmol/L menor que con insulina regular Control a largo plazo: disminuye 0.3-0.4% HbA1c comparado con insulina regular Tasa de hipoglicemia severa se reduce 30% (4.4% a 3.1%)

Insulina Glargina
Un Nuevo Anlogo de Accin Prolongada

Modificationes a cadena de insulina humana

Sustitucin de glicina en posicin A21 Adicin de 2 argininas en posicin B30 Patrn de liberacin gradual del sitio de inyeccin

Insulina Glargina Vs. NPH

Glucose Utilization Rate (mg/kg/h) 6 5

Glargine insulin NPH insulin

4
3 2 1 0 0 10 30 20 End of observation period

Time (h) after S.C. Injection

Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

Insulina Glargina vs NPH

Similar mejora de HbA1c ( 0.4 a 0.6%) con menos hipoglicemia nocturna y menos ganacia de peso con insulina Glargina
Aumento Peso NPH Glargine
* P<0.01; P <0.02

Nocturnal Hypos 40% 31%

3.1 lb 0.9 lb*

Rosenstock, et al. Diabetes 48(Suppl 1):A100, 1999

Tratamiento Intensivo de DM 2 y complicaciones microvasculares

20 18 Pacientes 16 con 14 eventos 12 microvas cular (%) 10 8 6 4 2 0 Intensive treatment (n=2,729) Conventional treatment (n=1,138)
(p=0.0099)

12

15

(aos)

*Microvascular events = renal failure, death from renal failure, retinal photocoagulation or vitreous haemorrhage

UK Prospective Diabetes Study Group (1998)

ADA Treatment Guidelines

Biochemical Index Suggested
Preprandial glucose mg/dL
Bedtime glucose mg/dL HbA1c
*Depending on assay norms

Normal

Goal

Action

<90 mg/dL

80-120 mg/dL

<80 or >140

<120 mg/dL

100-140 mg/dL <100 or >160

<6%*

<7%

>8%

Resumen

VA CSDM:
Control glicmico se alcanza con tratamiento intensivo de insulina: control mantenido >2 a Tto Intensivo no asociado con hipoglicemia severa, aumento de peso, HTA o dislipidemia

Kumamoto:
Tratamiento Intensivo con insulina redujo las complicaciones microvasculares Estableci un umbral glicmico para prevenir inicio y progresin de complicaciones

UKPDS:
Tto slo con dieta fue inadecuado en 2/3 Es necesario Tto farmacolgico mas nutricin/ejercicio Insulina no aumenta la enf. macrovascular

Estrategias para Terapia con Insulina en Pacientes Ancianos

Terapia con Insulina es con frecuencia considerada un ltimo recurso en el anciano

Metas terapeticas:
Alivio de sntomas Prevenir la hipoglicemia Prevenir complicaciones agudas de hiperglicemia

Maneras de facilitar terapia con insulina:

Esquemas de dosis simples Preparaciones Premezcladas Sistemas de aplicacin mejoradas, mas convenientes

Terapias de Combinacin:

Razn
Combinacin de 2 agentes con diferente mecanismos de accin Mas convenientes y pueden ser mas seguras

Sulfonilurea + Insulina
Insulina nocturna/sulfonilurea el da En pacientes temprano o inicio de Insulino tto

Metformina + Insulina
Mejora la sensibilidad a la insulina

Acarbosa + Insulina
Disminuye la glicemia postprandial

Tiazolidinedionas + Insulina
Mejora la resistencia a insulina y la accin de insulina en tejidos peripricos Reduce requerimientos de insulina

Meta-Anlisis de Terapia con Sulfonilurea/Insulina

Change From Baseline Values

2 1 0 -1 -2 -3

Sulfonylurea + Insulin Insulin Only

1.4 0.8

-0.6 -1.1*

-0.25

-2.5* Fasting Serum Glucose (mg/dL) HbA1c (%) Weight (kg)

* P< 0.05 vs. baseline value

Johnson JL, et al. Arch Intern Med. 1996;156:259-264.

Bomba de Insulina
CSII: usa una bomba de infusin porttil conectado a un catter SC para dar insulina de accin rpida Significativas ventajas sobre mltiples inyecciones diarias

Reduce variabilidad glicmica, hipoglicemia clnica, aumento de peso

Insulin Pump

Insulin Pen

Insulina Inhalada
Changes in Glycemic Parameters

0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 HbA1c 2-hr PG

% Change From Baseline

Inhaled human insulin Subcutaneously injected insulin

Gelfand RA, et al. Presented at ADA 58th Annual Meeting. 1998:Abstract 0235.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

UKPDS: Metas

Meta Primaria: determinar el efecto del control intensivo de glicemia (manejo farmacolgico) vs control convencional de glicemia (cambios de estilo de vida) en el desarrollo de complicaciones macro y microvasculares en diabetes tipo 2 Meta Secundaria: determinar si una terapia particular para control glicmico (insulina, sulfonilureas o metformina) tiene alguna ventaja o desventaja
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Resmen
Estudio a 20-aos, multicntrico, prospectivo, randomizado de intervencin 5102 pacientes con diabetes tipo 2 recin diagnosticados FPG >6 mmol/l (108 mg/dl) Seguimiento medio: 11 aos

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Diseo
Perodo 3 meses Dieta (n=5102) Randomizacin (n=4209) Metformina Pacientes con sobrepeso (n=342) Pacientes No obesos y obesos (n=3867) Manejo convencional (n=1138) Manejo intensivo (n=2729) Tratamiento Insulina (n=1156)
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

Tratamiento Sulfonilurea (n=1573)

UKPDS: Rgimen Conventional (cambios de estilo de vida)

Tratamiento Primario: dieta Meta del Tratamiento

Peso casi-normal FPG <15 mmol/l (270 mg/dl) Glucosa ayunas 47 mmol/l (72126 mg/dl)

Manejo si desarrolla sntomas de hipoglicemia o hiperglicemia:

Tratamiento farmacolgico no intensivo (sulfonilurea o insulina; metformina si hay sobrepeso)
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Rgimen Intensivo (tratamiento farmacolgico)

Tratamiento Primario:
sulfonilurea (500 mg/da clorpropamida) o 20 mg/da glibenclamida insulina (inyecciones diarias con insulina intermedia o de larga accin) Auto-monitoreo de glucosa sangunea

Meta del Tratamiento:

FPG <6 mmol/l (108 mg/dl) Glucosa en ayunas 47 mmol/l (72126 mg/dl)

Manejo si desarolla Sx de hipoglicemia o hperglicemia:

sulfonilureas
add metformina; cambio a insulina si recurre hiperglicemia

insulina simple nocturna

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Puntos Finales Clnicos

Seguimiento Primario = 21 puntos finales clnicos Puntos Finales Relacionados a Diabetes:

Infarto de miocardio, falla cardaca, angina, muerte sbita, stroke, amputacin, fotocoagulacin de retina, insuficiencia renal, hemorragia vtrea

Puntos Finales No Relacionados a diabetes:

Muerte de accidente, cncer

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

Porcentage de pacientes

UKPDS: Progresin de la Terapia Convencional Intensivo

(glicemia <15 mmol/l)
100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Slo dieta Terapia farmacolgical adicional no intensiva 100 Solo dieta 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 tratamiento farmacolgica intensivo

(glicemia <6 mmol/l)

Aos de randomizacin
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Efectos de manejo en HbA1c

9

Convencional
HbA1c (%)
8

Intensivo
7
6.2% lmite superior de rango normal

6 0

12

15

Aos de randomizacin
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Efectos de manejo en glucosa plasmtica en ayunas

11.1
FPG media (mmol/l) 10.0 8.9 7.8

Convencional

Intensivo

6.7
5.6 0

6 9 Aos de randomizacin

12

15

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

Cambio en peso corporal (kg)

UKPDS: Efectos de manejo en peso corporal

7.5

Intensivo
5.0

2.5

Convencional
0.0

-2.5

12

15

Aos de randomizacin
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Efectos de manejo en infarto de miocardio

Percentaje de pacientes con evento 30

20

Convencional

p=0.052

10

Intensivo

0 0 3 6 9 12 Aos de randomizacin 15

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Efectos de manejo en eventos microvasculares

30 Percentaje de pacientes con eventos

20

p<0.01

Convencional
10

Intensive Intensivo

0 0 3 6 9 12 15 Aos de randomizacin
UKPDS Group. 1998;352 Lancet. :837853.

UKPDS: Efectos de manejo en hipoglicemia

Cualquier episodio
Percentaje de pacientes
50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 5 4

Episodio mayor

Intensivo

3 2 1 0 0 3

Intensivo

Convencional

Convencional
6 9 12 15

Aos de randomizacin
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Reduccin de Riesgo

Reduccin Riesgo(%) Cualquier punto relacionado diabetes Muerte relacionado a Diabetes Infarto de miocardio Enfermedad Microvascular Progresin de Retinopata* Extraccin de Catarata Microalbuminuria* 12 10 16 25 21 24 33

* A 12 aos

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS: Calidad de vida

Complicaciones de la Diabetes fue asociado con mas pobre calidad de vida Tratamiento Intensivo con insulina no tuvo efecto en calidad de vida

UKPDS Study Group. Diabetes Care 1999;22:11251136.

UKPDS: Conclusiones

El control glicmico se deteriora con el tiempo sin relacin con la eleccin de la terapia inicial Control glicmico farmacolgico (grupo intensivo) redujo HbA1c por 0.9% en 10 years, con una resultante disminucin en complicaciones clnicas. Ninguna significativa reduccin en eventos macrovasculares con terapia de sulfonilureas o insulina Manejo farmacolgico fue asociado con incremento significativo en peso versus UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837853.

UKPDS metformina en pacientes obesos: Reduccin de Riesgo

Reduccin Riesgo* (%)
Sulfonilurea/ Metformina intensivo insulina intensiva

Cualquier punto R. a diabetes 32 Muerte relacionada a Diabetes 42 Infarto de Miocardio 21 Enfermedad Microvascular 29
* Comparado con terapia convencional

7 20 39
16

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854865.

UKPDS sulfonilurea: Revisin

Meta Primaria: evaluar la eficacia de la adicin de insulina cuando dosis mxima de sulfonilurea es inadecuada en pacientes con diabetes tipo 2 Pacientes con diabetes tipo 2 fueron randomizados a recibir terapia convencional o rgimen intensivo Pacientes randomizados a rgimen intensivo recibieron insulina si FPG <6 mmol/l (108 mg/dl)
UKPDS Group. Diabetes Care. 2002;25:330336.

UKPDS sulfonilurea : HbA1c

9 8 7 6 5 0
Convencional Intensivo (insulina sola) Intensivo (sulfonilurea insulina)

HbA1c (%)

6.2% upper limit of normal range

Aos de randomizacin
UKPDS Group. Diabetes Care. 2002;25:330336.

UKPDS sulfonilurea: Resumen

HbA1c fue significativamente mas bajo en el grupo de terapia intensiva sulfonilurea insulina comparado con el grupo intensivo de slo insulina Ganancia de peso fue similar en ambos grupos de tratamiento intensivo Hipoglicemia mayor ocurri menos frecuentemente en el grupo intensiivo de sulfonilurea insulina comparado con el grupo intensivo de slo insulina Adicin temprana de insulina cuando dosis mxima de sulfonilurea es inadecuada puede significativamente mejorar el control glicmico sin incrementar la hipoglicemia o ganancia de 336. UKPDS Group. Diabetes Care. 2002;25:330

UKPDS Estudio de control intensivo de la presin sangunea: Metas

Determinar si estricto control de presin arterial puede reducir morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 Determinar si un inhibidor ECA (captopril) o beta-bloqueador (atenolol) tiene ventajas en reducir el riesgo del desarrollo de complicaciones clnicas.

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.

UKPDS Estudio de control intensivo de la presin sangunea: Regmenes

Randomizados 1148 pacientes hipertensos Estricto control de PA con inhibidor ECA (n=400) o beta-bloqueador (n=358)
Meta del tratamiento: <150/85 mm Hg

Menos estricto control de PA son inhibidor ECA o beta-bloqueador (n=390)

Meta del tratamiento: <180/105 mm Hg

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.

UKPDS control intensivo presin arterial: Resultados

Inicio (mm Hg) Final (mm Hg)

Control menos estricto Control Estricto Promedio diferencia

160/94 161/94

154/87 144/82 10/5

Non-compliance of antihyperytensive agents was 43%of total person years in less tight control group and 6% of total person years in tight control group

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.

UKPDS: Reduccin del Riesgo en el Estudio de control intensivo de la presin sangunea

RR* (%)

Cualquier punto R. diabetes Muerte R. a Diabetes Infarto de Miocardio Falla cardaca Stroke Enfermedad Microvascular
* Tight vs less tight control

24 32 21 56 44 37

UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.

UKPDS: Relacin entre Puntos Terminales y HbA1c o PA

80 Microvascular endpoints Incidencia (1000-pt-yr-1) 60 Rate 95% CI

Infarto de Miocardio

40

HbA1c HbA1c

20 BP 0

BP

5.0 7.0 9.0 11.0 5.0 7.0 9.0 11.0 110 130 150 170 110 130 150 170 HbA1c (%) o PA sistlica (mmHg) HbA1c (%) o PA sistlica (mmHg)
Stratton et al. BMJ. 2000;321:405412.

UKPDS: Implicancias

Los resultados del UKPDS apoyan que el control glicmico intensivo es requerido para reducir el riesgo de complicaciones microvascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 La prevencin de la enfermedad Macrovascular requiere el manejo de factores de riesgo cardiovascular en adicin a hiperglicemia

UKPDS: Implicancias

Ningn incremento en eventos cardiovasculares o muerte fue observado, y el riesgo de eventos aterosclerticos no debera impedir el manejo intensivo. Los beneficios del control glicmico intensivo sobrepesan los riesgos de hpoglicemia El estricto control de la PA reduce la mortalidad relacionada a diabetes, falla cardaca y stroke La frase intensiva en este estudio corresponde al manejo clnico usual en muchos centros

Preguntas para el Examen

1.

El UKPDS demostr, marque lo incorrecto:

a. Beneficio con cualquier droga que normalize la glicemia b. No es suficiente normalizar slo la glicemia c. La reserva de clulas beta se pierde en el tiempo d. El tratamiento con dieta es suficiente para la mayora de pacientes e. La disminucin de HbA1c se pierde en el tiempo

Preguntas para el Examen

2. Paciente con dosis mxima de hipoglicemiantes orales (HGO), obeso, sin sntomas y glicemia elevada, la mejor alternativa sera: a. Suspender HGO e iniciar Insulina NPH b. Iniciar Insulina con Sulfonilureas c. Iniciar Insulina con Metformina d. Iniciar con anlogos de Insulina e. Insistir con HGO