Sarcoidoza

Bogdan Dragos GRIGORIU

Ianuarie 2009
Plan
 Definitie
 Epidemiologie
 Etiologie
 Histologie si Imunopatologie
 Prezentare clinica
 Diagnostic pozitiv si diferential
 Abordarea diagnostica
 Evolutie
 Tratament
 Definitie
 Sarcoidoza este o boala granulomatoasa
multisistemica de cauza necunoscuta si care se
caracterizeaza prin prezenta de granuloame
epitelioide in diverse organe

 Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator,

a leziunilor histologice sugestive precum si prin
EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale
leziunilor granulomatoase
 Istoric
 Prima descriere in literatura dateaza din 1877 cand
Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni
cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata
a 2 ani1
 Initial puse pe seama unei « gute »
 Identificata ca leziune separata in 18982
 Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993
 Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann
1. Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877
2. Hutchinson, Arch Surg, 1898
3. Boeck, J Cutan genitourinary Dis,
1899
 Epidemiologie
 Distributie mondiala
 Reprezinta 15-27% din penumopatiile interstitiale difuze
 Predomina la cei sub 40 de ani
 Incidenta globala
– 6 cazuri/100.000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100.000 loc
ajustata la varsta)
– Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1,3/1)
– Prevalenta mai mare la negri (x4 + evolutie mai severa), nordici
– Frecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite
populatii
 Extratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la
europeeni, Cardiace si oculare la japonezi
 Epidemiologie - 2
 Considerata ca fiind o boala netransmisibila
 Este mai rara la negri africani decat Nord americani
 Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un
contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40%
fata de 2%)
– Insula Man;
– studii la personalul medical
– Pompieri
– Studii familiale (negri)
 Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice
sau pe animale
 Rara la marii fumatori
 Etiologie
 Cauza necunoscuta
 Argumente in favoarea unui agent etiologic
– Aglomerarea cazurilor
– Profilul inflamator a raspunsului imun
– Implicarea TCR in patogenie
– Recidiva dupa transplant pulmonar
 Ipoteze
– Virusuri (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri
– Mycobacterii (date serologice in special)
– Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia
– Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc)
– Pulberi organice (polen)
 Etiologie - 2
 Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata
 Expunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic
(berilium)
 Mecanism patogenic de tip « Hit and Run » posibil dar
neconfirmat
 Nu este indicata realizarea nici unei investigatii
etiologice ci doar un interogatoriu « politienesc » privind
posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau
nu) care ar putea genera leziuni similare
 Factorii genetici
 Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce
priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea
 Studii serologice au aratat:
– o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala;
mai putin clar HLA-B13
– o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4
– asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemice
 Studii genomice:
– Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a
bolii
– DR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungita
– DRSJ – evolutie defavorabila (japonezi)
 Rolul TCR
 Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii
cu sarcoidoza (in BAL)
– Expresie preferentiala a formei αβ TCR fata de γδ
TCR
– Exista un bias de utilizare a regiunii Vβ 8
 Histologie
 Leziunea elementara
este granulomul sarcoid

Images courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!
 Fiziopatologie
 Desi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date
privind secventa anomaliilor inflamatorii
 Evolutia bolii trece prin trei faze:
– O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de
celule din periferie (unde se observa o limfopenie)
– O faza granulomatoasa
– O faza de fibroza
 Alveolita limfocitara
 Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al
interstitiului pulmonar de
– Limfocite CD4+
 Secreta
– Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar
(demonstrata prin lavaj) – profil Th1
– IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN γ, MCP1
– Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN γ
– Raportul CD4+/CD8+ inversat
– Macrofage (secreta IL-1, IL-12)
– Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie)
– TGFβ (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bun
– Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra
limfocitelor B
 Faza granulomatoasa
 Granuloamele se formeaza ulterior sau in
acelasi timp cu alveolita
– macrofage transformate celule epitelioide si
gigante
– Un inel de celule CD4+
– O zona externa de celule CD8+
– Au o distributie limfangitica
 Faza fibroasa

 Nu apare decat < 10% din cazuri

 Se caracterizeaza prin expresia de TGFβ, GM-CSF,
PDGF si IGF-1
 Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt
activate si care produc componente ale matricei
extracelulare
 Fibroza este un element terminal si IREVERSIBIL
 Prezentare clinica
 Prezentarea clinica si circumstantele in care sunt
descoperite cazurile sunt variate:
– Radiografie toracica sistematica
– Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort)
alterarea starii generale
– Localizari extratoracice
– Sindroame evocatorii
 Ceea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA
semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor
radiologice
 Sindroame evocatorii
 Sindromul Löfgren
– Eritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii
medistinale si anergie tuberculoasa
 Sindromul Heerfordt
– Parotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si
uveita anterioara
 Manifestari intra toracice
 90% din cazuri
 Clasificata in functie de radiografia toracica
– Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+)
– Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere
parechimatoasa
 Predomina la nivel hilar sau interbronsic
 De obicei bilaterale si simetrice
 Niciodata compresive
– Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa
– Tipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatii
– Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)
Tipul I

Rezolutie spontana in 80% din cazuri

 Tipul II

Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare

Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net
Tipul III

Ingrosari septale
Doar 20-30% rezolutie spontana
Tipul IV
 Rasunetul functional
 Sindrom ventilator restrictiv, sindroamele
obstructive sunt rare
 Diminuarea difuziei CO2
 Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor
avansate (fibroza)
 Scaderea compliantei
 HTAP este exceptionala
 Manifestari extratoracice
 Adenopatii periferice
– 20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negri
– In special cervicale si susclaviculare
– Este locul de electie pentru biopsie
 Splenomegalia masiva este rara
 Manifestari oculare
– Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitate
– Noduli sarcoidozici pe conjunctiva
– Uveita anterioara (mult mai rar posterioara – mai grava)
– Chorio-retinita
 Manifestari extratoracice
 Manifestari cutanate (25%)
– Apar in formele cronice (<10%)
– Noduli mici ( citiva mm)
– Noduli mari (pina la 1-2 cm)
– Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei
– Noduli ce apar pe cicatrici vechi
 Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling)
– Rara (<5%)
– Microgeode, (rare in afara sdr Löfgren)
 Manifestari extratoracice
 Manifestari salivare
– sdr Mikulicz (tumefactia glandelor salivare (parotide, sub-
maxilare) si lacrimale (sdr sec)
 Manifestari cardiace (5%)
– Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE
– Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulare
 Manifestari renale (rare)
– Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei
– Leziuni granulomatoase interstitiale renale
 Manifestari articulare
– Dureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara
 Manifestari extratoracice
 Manifestari digestive
– Atingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc
de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibil
 Manifestari neurologice (<10%)
– Meningita limfocitara asimptomatica
– Atingere a nervilor cranieni (VII +++)
– Mielita
– Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo tumorala)
– Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid,
panhipopituitarism
 Manifestari endocrine
– Hipercalcemie severa rara (<2-5%)
 Complicatii
 Pulmonare:
– Pneumotoraxul
– Aspergilomul pe leziuni de necroza
– Suprainfectii
– Tuberculoza
– Fibroza pulmonara
– Necroza cu grefa aspergilara
 Atingeri extratoracice grave
– SNC
– Cardiace
– Uveita posterioara
 Biologie
 Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa
la nivelul granuloamelor)
– Corelata cu activitatea bolii (±)
– Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate
scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip)
 Limfopenie periferica moderata
 Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA
 Hipercalciurie, hipercalcemie rara
 Sindrom inflamator in sdr Löfgren
 Testul Kveim-Siltzbach - abandonat
 Diagnostic
 Se bazeaza pe trei elemente
– Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva
– Leziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASA
– Absenta unei alte etiologii

 Elemente « ajutatoare »
– Alveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%)
– ECA crescuta
– IDR negativa
 Abordarea diagnostica
 Se biopsiaza locul cel mai accesibil
– Adenopatii periferice
– Biopsia glandelor salivare (+ in 20-30%)
– Biopsii bronsice, transbronsice
– Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie
– Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu
fibrozele pulmonare)
– Biopsie hepatica
 Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Löfgren) nu
necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil
 3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT
 Diagnostic diferential
 Limfoame, in special in adenopatiile unilaterale
 Alte maladii granulomatoase pulmonare
– TBC +++, micobacterioze atipice
– Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza
– Aspegiloza
– Mycoplasma, Pneumocistis carinii
– Pneumoniile de hipersensibilitate
– Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu)
– Reactii alergice la droguri
– Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)
 Diagnostic diferential
 Leziunile ganglionare
– TBC+++
– Bruceloza, toxoplasmoza, cancer
 Cutanat
– Nodulii reumatoizi
 Ficat
– Schistosomiaza
 Evolutie
 In cele mai multe cazuri evolutia este benigna
– Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de
citeva luni sau ani (50-75%)
– Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a
depista la timp cazurile ce necesita tratament
– Evolutie spre fibroza < 10%
 Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie
unica
– Supraveghere +++
 Factori prognostici
 Defavorabil
– Debut dupa 40 de ani
– Evolutie prelungita (>2 ani)
– Tip radiologic III si IV
– Prezenta unui sdr obstructiv
– Localizari extrapulmonare severe
 Progresie rapida
 Antecedente familiale
 Localizari multiple
 Favorabilli
– Tip I asimptomatic
– Eritem nodos
 Mortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie
 Tratament

 Indicatii indiscutabile
– Atingeri ale SNC si hipofizare
– Atingere cardiaca simptomatica
– Atingere oculara ce nu raspunde la trat local
– Hipercalcemie severa
– Atingere renala
– Anemie si trombopenie autoimune
– Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%, DLCO <60%,
sindrom obstructiv, Tip IV radiologic, leziuni intrabronsice sau
compresiune externa
 Agravare radiologica sau functionala
 Tratament

 Discutabile
– colestaza,
– atingere cutanata si lupus pernio,
– parotidiana,
– osoasa
– articulara
– stadiu II sau III radiologic (initial)
 Fara tratament
– stadiu I initial
 Tratament

 Tratamentul de referinta este corticoterapia orala

– 0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace
sau oftalmologice care nu raspund la trat. local )
– Durata prelungita (>an)
– Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie
 O alternativa o constituie
– Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica)
 In formele grave: tratament immunosupresor
 De citit
 ATS/ERS/WASOG
« Statement on Sarcoidosis »
Am J Respir Crit Care Med, 1999; 160:736-755