TELOMERASE: FUNES, BASES GENTICAS E MOLECULARES E SUAS IMPLICAES NAS NEOPLASIAS

Cristiano Arajo Monteiro Diego F. Mendes Riveiro Rafael Medeiros Ribeiro

Telmeros
estrutura presente nas extremidades de todos os cromossomos humanos. DNA telomrico consiste de 100 a 1000 repeties em tandem da seqncia especfica TTAGGG. A enzima DNA polimerase incapaz de copiar todo o trecho final do DNA linear telomrico de cada cromossomo, com isso a cada diviso so perdidos aproximadamente 100pb.

Telmeros
Os telmeros servem como um relgio mittico A associao entre a senescncia celular e o encurtamento telomrico j est bem estabelecida in vitro (5).

Funes da Telomerase
O encurtamento telomrico e o conseqente envelhecimento celular evitado na presena de uma enzima especial chamada Telomerase. As clulas germinativas e as pluripotentes contm atividade da Telomerase A ativao da Telomerase em clulas cancerosas inativa o relgio telomrico, logo sugere-se que o alongamento do telmero pode ser uma etapa importante na formao de tumores. (Fig 01)

Funes da Telomerase

BASES GENTICAS E MOLECULARES DA TELOMERASE

A Telomerase composta por 1 componente de RNA (hTR ou hTERC) e um componente protico (hTERT). A poro RNA da Telomerase humana tem aproximadamente 450 nucleotdeos e possui uma regio molde com 11 nucleotdeos que complementar seqncia telomrica TTAGGG O gene hTERT (tambm conhecido como TCS1, TP2, hTRT, hEST2) codifica uma protena que contm domnios similares queles encontrados em outras transcriptases reversas

BASES GENTICAS E MOLECULARES DA TELOMERASE TELOMERASE

O hTERC est presente em muitos tipos de clulas e isso significa que a induo da expresso da protena hTERT suficiente para restaurar a atividade da Telomerase nas clulas.

A Telomerase e a Oncologia
Vrios cnceres humanos tm sido analisados e uma boa correlao foi estabelecida entre a atividade da Telomerase e a malignidade tumoral. Em muitos casos a atividade da dessa enzima tem dado valiosas informaes sobre o prognstico tumoral (1). A atividade da Telomerase indetectvel na maioria das clulas somticas humanas, mas em, aproximadamente, 85% dos cnceres e linhagens de clulas imortais, ela se encontra altamente ativada

A Telomerase e a Oncologia

Acredita-se que as clulas cancergenas readquirem a habilidade de expressar o gene hTERT Alm disso, a atividade da Telomerase ocasionalmente detectada em tecidos adjacentes a tumores (21/361, 6%). Em tecidos benignos e pr-malignos, aproximadamente 24% (84/352) expressam atividade da Telomerase (2).

A Telomerase e a Oncologia

A Telomerase no deve ser considerada um achado especfico da malignidade tumoral (1).

A Telomerase e a Oncologia
Pulmes a atividade da Telomerase detectada em carcinomas de pequenas e grandes clulas (3) Estmago a atividade da Telomerase vista em carcinomas, adenomas e metaplasia intestinal (3)

A Telomerase e a Oncologia
Fgado a atividade da Telomerase est presente na hepatite crnica e na cirrose, presumivelmente devido a inflamao celular. Entretanto uma quantificao da atividade da Telomerase pode ter utilidade no diagnstico de carcinoma hepatocelular proveniente de leso benigna incluindo hiperplasia adenomatosa (3,4).

A Telomerase e o Futuro
Robert Vonderheide, que trabalha no DanaFarber Cancer Institute , em Boston (EUA), descobriu, em 1999, que clulas cancergenas que produzem Telomerase carregam fragmentos dessa enzima na sua superfcie, e que essas podem ser reconhecidas em cultura de clulas por clulas T ativadas. As clulas T CD4+ so capazes de reconhecer o eptopo HLA DR7, que restrito Telomerase humana

Telomerase e o Futuro
Est tentando-se introduzir o gene decodificador da CASPASE. Para assegurar que a caspase seja decodificada somente em clulas cancergenas, os pesquisadores agregam o gene caspase seqncia do gene Telomerase. A idia que esse gene composto se ligar s clulas cancergenas como faria a Telomerase por si mesma. (7)

A Telomerase e o Futuro
Outro aspecto interessante relacionando teraputica e Telomerase envolve o fato de que o desgaste telomrico pode tambm ser um fator contribuinte nas doenas crnicas com altas taxas de turnover em tecidos especficos. Esta idia est baseada em um trabalho recente, no qual a introduo do gene codificador do componente RNA do complexo Telomerase preveniu a cirrose no Fgado de ratos com atividade deficiente dessa enzima e com leso heptica crnica induzida experimentalmente(5,6) .

Referncias Bibliogrficas
1. 2.
FALCHETTI ML, PALLINI R, LAROCCA LM et al: telomerase expression in intracranial tumors: prognostic potencial for malignant gliomas and meningiomas. J Clin Pathol 52(3):234236, 1999. SHAY JW: Telomerase and Cancer: Diagnostics, Prognostics and Therapeutic Implications. Annual Meeting of the Association for molecular pathology, 1995. MATTHEWS P, JONES CJ: Clinical implications of telomerase detection.Histophatology 38(6):485-498, 2001. KOMINE F, SHIMOJIMA M, MORIYAMA M, et al: Telomerase activity of needle-biopsied liver samples: its usefulness for diagnosis and judgement of efficacy of treatment of small hepatocellular carcinoma. J. Hepatol.; 32; 235241, 2000.

3.
4.

Referncias Bibliogrficas
5. 6.
CHARLES HCM: Telomeres, telomerase and cancer. N Eng J Med 342(17):1282-1283, 2000. RUDOLPH KL, CHANG S, MILLARDM et al. Inhibition of experimental liver cirrhosis in mice by telomerase gene delivery. Science;287:1253-1258, 2000.

7.

HAHN W, MEVERSON M: telomerase activation, cellular imortalization and cancer. Ann Med 33(2)123-129, 2001