Gentica del Cncer

Dr. Denis Landaverde R. Onclogo Mdico

Agenda

Clulas tumorales e inicio del cncer Bases genticas del cncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresores Papel de los carcingenos y reparacin del ADN en el cncer. Preguntas y Comentarios

Clulas tumorales e inicio del cncer

Los cambios genticos que subyacen a la oncognesis alteran varias propiedades fundamentales en las clulas. Evadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferar Cambios de adhesin a clulas vecinas Inmortalidad Invasin y metstasis

Clulas tumorales inicio del cncer

Se requiere que las clulas estn en divisin Que las nuevas mutaciones se hereden a sus clulas hijas. Alteracin de los mecanismos apoptticos Se genere la formacin de vasos de irrigacin. Generarse una clona invasiva

Bases Genticas del Cncer

Las mutaciones en protooncogenes que generan oncogenes

Oncogn

Es cualquier gen que codifica una protena capaz de transformar clulas en cultivo o inducir cncer en los animales. De los numerosos oncogenes conocidos, en su mayora derivan de genes celulares normales (protooncogenes) Por lo general los protooncogenes codifican molculas estimulantes del crecimiento y sus receptores, protenas antiapoptticas y factores de transcripcin.

Oncogn

La conversin o activacin de un protooncogn a un oncogn generalmente involucra una mutacin con ganancia de funcin. Existen al menos cuatro mecanismos por los cuales se generan

Mutaciones puntuales

Es decir, cambio en un nico par de bases en un protooncogn que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.

Translocacin Cromosmica

Que fusiona dos genes juntos para producir un gen hbrido que codifica una protena quimrica cuya actividad a diferencia de la de las protenas progenitoras a menudo es constitutiva.

Translocacin Cromosmica

Que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la expresin inadecuada del gen.

Amplificacin

Es decir la replicacin anormal del ADN. Se trata de la amplificacin de un segmento de ADN que incluye un protooncogn, de manera que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproduccin de la protena codificada

VEGF receptor

Downstream signals

ErbB Signaling Pathway

Grb2 Sos Shc Grb2 PI3K PTEN mTOR p27 FKHR GSK3 Sos

Ras Raf

Akt

MEK1/2 BAD
Survival

MAPK
Proliferation

Cyclin D1, E
Cell-cycle progression

Oncogn

La amplificacin del oncogn es la forma ms frecuente es el cambio gentico mas encontrado en los tumores. Las mutaciones con ganancia de funcin que convierten protooncogenes en oncogenes son genticamente dominantes, es decir las mutaciones en un solo de los dos alelos son suficientes para producir el cncer.

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores codifican protenas que de una u otra forma inhiben la proliferacin celular. La prdida de funcin en uno o ms de estos frenos contribuyen al desarrollo de muchos tipos de cncer. Hay cinco clases de protenas codificadas por genes supresores de tumores.

Genes supresores de tumores

1.

2.

Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de un estadio especfico del ciclo celular (p16 y RB. Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (TGFBeta)

Genes supresores de tumores

3. Protenas de control en puntos clave que detienen el ciclo celular si el ADN est daado o los cromosomas son anmalos (p53) 4. Protenas que estimulan la apoptosis. 5. Enzimas que participan en la reparacin del ADN

Mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores

Las personas con mutaciones hereditarias tienen una predisposicin para ciertos cnceres. Estas personas heredan la mutacin de la lnea germinal en un alelo del gen; una segunda mutacin somtica del segundo alelo facilita la progresin tumoral.

Retinoblastoma Hereditario vs Espordico

Los nios con Retinoblastoma hereditario heredan una nica copia defectuosa del gen Rb, Los nios desarrollan tumores en la retina al comienzo de la vida y casi siembre en ambos ojos. El espoddico heredan dos alelos Rb normales cada uno ha sufrido una mutacin somtica, se desarrolla en edad avanzada y afecta por lo general un ojo.

Forma hereditaria de cncer de colon

Personas que heredan una mutacin en la lnea germinal en un alelo APC desarrollan miles de plipos en colon precancerosos, estn expuestos a desarrollar cncer de colon antes de los 50 aos.

Cncer de mama hereditario

Una predisposicin en mujeres que heredan un alelo mutante de BRCA1 o BRCA2, que ambos son genes supresores de tumores tienen un 60% de probabilidad de desarrollar cncer de mama antes de los 50 aos.

Prdida de la Heterocigocidad

Est claro que es posible heredar una propencin al cncer si se recibe un alelo daado de un gen supresor de tumores de uno de los padres, es decir se es heterocigoto para la mutacin.

Prdida de la heterocigocidad

Por s mismo ese alelo mutado no causa cncer, puesto que el alelo normal restante evita el crecimiento aberrante. La prdida o inactivacin ulterior del alelo normal en una clula somtica se denomina prdida de la heterocigocidad. Y esto es el prerrequisito para el cncer.

Puntos clave hasta el momento

Qu son oncogenes y protooncogenes Los tipos de mutaciones involucradas en la transformacin de genes normales a malignos. La herencia del cncer Prdida de la heterocigocidad

Mutaciones oncognicas que promueven la proliferacin celular

Los receptores oncognicos pueden promover la proliferacin en ausencia de factores de crecimiento externos. Los receptores de superficie celular de factores de crecimiento tiene actividad intrnseca de protenkinasas Autodimerizacin

MoAb

Kinase Inhibitor

Antagonist

Ligandtoxin

Activadores posreceptor

Se pueden activar protenas como las protenas G tipo Ras. Vas como la MAPK Activacin de seales de transcripcin Aumento de seales de antiapoptosis Activacin de protenas de fusin con actividad quinasa (ABL-BCR)

Mutaciones que provocan prdida de inhibicin del crecimiento celular

El factor transformante de crecimiento beta inhibe el crecimiento de mucho tipos celulares incluida las clulas epiteliales y del sistema inmune. Los mecanismos complejos para regular el ciclo celular son blanco para las mutaciones oncognicas

P53

Es un sensor esencial para la regulacin del punto de control que detiene clulas con ADN daado en la fase G1 del ciclo celular. Su alteracin se da en un 50% de los cnceres humanos. El P53 favorece la expresin de otros genes supresores de tumores como p21

Los genes apoptticos pueden funcionar como protooncogenes o supresores de tumores

Apoptosis

Muerte celular programada Intervienen varias protenas conocidad como caspasas Existen dos vas una intrnseca en la cual interviene la mitocondria Una va extrnseca donde acta la radioterapia y la quimioterapia.

Apoptosis

Muchas seales incluidos los errores en la mitosis, el dao al ADN, exceso de clulas no necesarias la desencadenan Los genes cuyos productos proteicos generen apoptosis se comportan como genes supresores de tumores, ejemplos PTEN (Enfermedad de Cowden) P53 (Enfermedad de Li-Fraumenni

Telomerasas

Telmero Telomerasas Clulas inmortales Senescencia/envejecimiento

Angiognesis

Formacin de nuevos vasos para irrigar al tumor. Descubierto por Judah Folkman Mecanismo de invasin tumoral y metstasis Existen ya frmacos que actan inactivando el VEGF

Tumor cell

Capillary

VEGF

Angiogenesis

Vascularization Metastasis

Shrinking tumor cell

Regressing vasculature

Papel de los carcingenos y reparacin del ADN en cncer

Carcingenos

Hay sustancias qumicas o fsicas ambientales que se asocian a cncer especficos. UV cncer de piel Tabaquismo (benzopireno), cncer laringe, faringe, cavidad oral, pulmn, vejiga, etc. Aflatoxina: Hepatocarcinoma

Carcingenos

Virus: EB, Hepatitis B Bacterias: Helicobacter pylori Asbesto Radiacin ionizante Etc.

Bibliografa

Lodish et al. Biologa Celular y Molecular 5ta edicin, Panamericana 2005 Alberts et al, Molecular Biology of The Cell, 4th edition 2002, ed. Garland Science. Alberto Juan Solari, Gentica Humana, Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 3ra. Edicin, Panamericana. 2004 DeVita et al, Cancer, principios y manejo Mc Graw Hill Ingls 8va edicin 2008.