Inmunologa especial

Inmunidad contra los tumores

Qu es una clula tumoral?

Clula alterada o modificada que pudo escapar a los mecanismos normales de regulacin de la divisin celular, proliferando de manera incontrolada y creando clones de clulas en crecimiento que con el tiempo formarn un tumor o neoplasia.

Clasificacin de los tumores

Tumor
Benigno Maligno
Metstasis

Origen hstico

(carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)

Causas de transformacin maligna

Factores qumicos Factores fsicos Factores biolgicos Mutaciones

Cl. normal
(-) (+)

Genes supresores de tumor

Oncogenes

Cl. tumoral

Tumores malignos
Cambios en el ADN (mutagenos-carcingenos)
Mutacin
Sustitucin Reorganizacin cromosomal

Insercin

Deleccin Recombiacin

Inmunobiologa tumoral
Inmunovigilancia

Escape inmunolgico

Antgenos tumorales
TSAs: antgenos especficos de tumor (tumorspecific antigens)

Son nicos de clulas tumorales. Antgenos virales pueden ser expresados en tumores inducidos por virus ( ej. Antgenos FOCMA en leucemia felina). Formas mutantes de antgenos propios especficas de tumor (p53 mutada)

Antgenos tumorales
TAAs: Antgenos asociados a tumor (tumor-associated antigens)

Se expresan en determinadas circunstancias en clulas normales Antgenos oncofetales: antgeno carcinoembrionario (CEA o CD66e); alfa-fetoprotena. Antgenos con distribucin tisular restringida: ej. MAGE-1 (en clulas germinales testiculares y en tumores testiculares) Antgenos de diferenciacin especfico de tejido: ej. Melan A (MART 1) en melanocitos y tambin en melanomas

Antgenos tumorales
Virus oncgeno
Transformacin maligna

Sustancia qumica carcingena

Transformacin maligna

Antgenos nuevos idnticos

Antgenos nuevos diferentes

Respuesta inmunitaria frente a los tumores

Clula NK

Linfocitos T citotxicos

Clula tumoral

Macrfagos

Anticuerpos

Respuesta inmunitaria contra los tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Clulas NK:

Reconocimiento y destruccin de clulas tumorales que no expresan o que apenas expresan CMH de clase I. Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC) Produccin de IFN-gamma Activacin de macrfagos.

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Clula NK

Perforinas y citocinas

CD 95

Fragmentina

FNT-alfa FNT-beta

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Anticuerpos: La opsonizacin de los tumores Activacin de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC) Activacin del complemento Macrfagos: Liberacin de factores tumoricidas (arginasa y metabolitos reactivos del oxgeno) FNT-alfa

Mecanismos de evasin de los tumores

Presentar baja inmunogenicidad:

Por carecer de pptidos antignicos que se unan al CMH clase I Por no expresar molculas del CMH clase I expresin de molculas aberrantes Por carecer de molculas coestimuladoras (ej. CD80) Por no expresar molculas de adhesin.

Mecanismos de evasin de los tumores

Mecanismos de evasin de los tumores

Por modulacin antignica:

Desaparicin del antgeno tumoral de la superficie en presencia de anticuerpos y secrecin de mucinas. Por supresin de la respuesta inmunitaria por citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la accin de los Linfocitos CD4+Th1, prostaglandinas, etc.

Mecanismos de evasin de los tumores

Mecanismos de evasin de los tumores

Otros mecanismos:
Induccin de apoptosis de linfocitos T activados: Galectna 1 (Efecto Inmunosupresor).

Inhibicin de la maquinaria de procesamiento y transporte de pptidos

Anticuerpos

bloqueadores

Antgenos de saturacin de receptores de LTcitotxico tumoral: eliminacin, equilibrio, escape

Inmunoedicin

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia Pasiva Inespecfica Celular Clulas LAK Celular Clulas TIL Especfica Humoral Anticuerpos monoclonales

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia Activa
Inespecfica BCG Citoquinas 1a Generacin
Antgenos tumorales

Especfica Vacunas 2a Generacin

Clulas modificadas geneticamente

Clulas tumorales enteras

Vacunas de ADN

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia pasiva

Inmunoterapia celular adoptiva

Linfocitos

Administracin al paciente LAK

IL 2

Incubar 4 - 7 das

Inmunoterapia contra el cncer

TIL

Obtencin quirrgica de un ndulo canceroso Linfocito T

IL 2

Tumor +IL-2

50-100 veces mas eficaz que cl. LAK No requiere administrar altas dosis de IL-2

Inmunoterapia contra el cncer

Anticuerpos monoclonales

Ag

superficial Endocitosis del Ag-Ac Liberacin intracelular de la toxina

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia activa

Inmunoterapia activa inespecfica

-BCG (Mycobacterium Bovis), sistmica o intratumoral. -Propionibacterium acnes, Levamisol -Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)

Inmunoterapia contra el cncer

Inmunoterapia activa especfica.

Vacunas de clulas enteras Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de Marek). Vacunas de ADN Vacunas de clulas dendrticas

Rechazo a injertos

Tipos de injertos
Autoinjerto

Isoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto

Memoria y especificidad

Rechazo de Primer Grado

Rechazo de Segundo Grado

Respuesta primaria

Respuesta secundaria

MECANISMO DE RECHAZO
Molculas del CMH clase I: LTCD8+

Molculas del CMH clase II:

- Estimulacin de LTCD4+ (IL2) Antgenos menores de histocompatibilidad

Rechazo (clasificacin clnica)

HIPERAGUDO Minutos a horas. Reaccin de Ac preformados (transfusiones /injertos/preeces) Complemento -> Activacin plaquetas -> Trombosis

-> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide

Rechazo (clasificacin clnica)

AGUDO Desarrollo: das (hasta 10-14 das) Rechazo vascular y celular Ac, LT CD8+ y CD4+ HMC Necrosis del parnquima e infiltracin por LT y Macrfagos Prdida de funcin progresiva del rgano Tratamiento posible

Rechazo (clasificacin clnica)

CRNICO Desarrollo: meses Etiologa no bien definida Lesiones proliferativo-inflamatorias arteriales Engrosamiento MB Fibrosis intersticial Tratamiento ineficaz

Pruebas de Histocompatibilidad
Prueba de linfocitotoxicidad
Reaccin de Leucocitos Mixta Genotipificacin del CMH I y II

Prolongacin de la vida del injerto

Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripcin de genes para citoquinas en Macrfagos. Azatioprina Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos.

Clorambucil - Ciclofosfamida Citotxicos Alquilantes - Rayos X - AcM Ciclosporina Irradiacin Linfocitaria Total