PROFRMACOS

Dra. Liliana M. Finkielsztein

Qumica Medicinal 2011

Consecuencias de los procesos metablicos

Desactivacin
Es frecuente en frmacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su accin.
OH O HN O N H CH2CH3 O O HN N H O CH2CH3 O

Fenobarbital

(inactivo)

O O H2N N H2N

O OH + HO N

Procana

(inactivo)

 Bioactivacin

Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad teraputica del frmaco
H N O
Fenacetina

H N O HO O
Paracetamol

N N CH3

N NH CH3

CH3

Imipramina

Desipramina

 Cambio de actividad
H N H N

N H

NH2

N
Iproniazida (antidepresivo)

N
Isoniazida (tuberculosttico)

Toxicidad La formacin de epxidos intermedios en los procesos de hidroxilacin aromtica y la oxidacin de alquenos puede ser causa de toxicidad. Se trata de especies muy reactivas qumicamente capaces de unirse covalentemente a macromolculas endgenas, producindose efectos a largo plazo (carcinognesis y teratognesis).

Toxicidad de paracetamol

H N HO O

OH N HO O - H2O

N O O

NAPQI

PROFRMACOS
El diseo de frmacos no plantea como nico objetivo el logro de una buena actividad biolgica, sino tambin la superacin de una serie de problemas (relacionados con la formulacin, administracin o la farmacocintica) que podran obstaculizar la utilidad prctica de un compuesto.

PROFRMACO

Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por un proceso qumico o enzimtico, para que se manifieste su efecto. Se denominan tambin frmacos biorreversibles o latentes.

Se los puede clasificar en dos grupos: Profrmacos con un grupo transportador Resultan de la unin de un grupo transportador a la molcula activa
reaccin qumica F + G F-G SIN ACTIVIDAD proceso de hidrlisis en el organismo F + G
HO tBuCOO tBuCOO NHCH3
Dipivaloiladrenalina (Dipivefrina)

F: frmaco (activo) G: grupo transportador

HO hidrlisis HO HO
Adrenalina

NHCH3

Especie activa

 Bioprecursores
Provienen de la modificacin qumica del principio activo. El compuesto resultante (con estructura qumica diferente) es transformado metablicamente, en general por procesos no hidrolticos, para producir el frmaco activo.
Cl N H HN NH NH NH Cl oxidacin metablica N H HN NH NH NH OH
Cloroguanida

-H2O Cl N N NH2 N NH2 Cl N N H

Cicloguanilo

NH NH NH

Especie activa

Profrmaco ideal
(En especial para carriers)

1- La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2- La unin debe escindirse in vivo 3- El profrmaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo) 2- Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 3- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser txicos ni dar lugar a metabolitos txicos.

Procedimientos para la preparacin de profrmacos

Profrmacos de cidos carboxlicos

- steres
- Aciloximetil steres
O F O O R
aciloximetil ster hidrlisis enzimtica rpida

O F O OH -HCOH
no enzimtico hidroximetil ster

O F OH

- Carbonatos cclicos

O F O O O H2O O H2C O O R + F

O OH

R H3C O OH -CO2 O R O

 Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- steres o Tiosteres - Aciloximetil teres o tioteres

F O R O
ster

Esterasa

F OH -HCOH
Frmaco activo alcoholes, fenoles

Esterasa

O O

O R

OH
aciloximetil ter

- Carbamatos (para fenoles)

N O F O NHR
Esterasa

OH F

hidrlisis no enzimtica

O F O

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

reductasa

S S R G-SH G-S-S-G

SH

Frmaco activo tioles, tiofenoles

 Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos NH cidos

- Bases de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

O O F N H R
Base de Mannich

F NH N R + R N+ R H2C

H+

O F NH2

OHHO

R N R

R HCOH + HN R

- Aciloximetil derivados (Frmacos con grupos NH cidos)

O N O O R O
Esterasa

O N OH O
no enzimtica

O NO H+

O NH O

 Profrmacos de aminas
O F N H O Ar F N H O O O O R

N-aciloxi metil carbamato

Carbamato Esterasa -CO2 Esterasa -HCOH -CO2

O F N H NH2 R
amida hidrlisis no enzimtica peptidasa

O
no enzimtica

NH2

N H

N H

Base de Mannich

CH3 CH3 F N CO2Et F N H O

Enamina de un compuesto -dicarbonlico

OEt

 Profrmacos de aldehdos y cetonas

-steres de enol - Oxazolidinas y Tiazolidinas

- Carboximetiloximas

O CH2 R
Enol ster

H2O

OH CH2

O CH3

RCO2H

R1 R2 R N

H+ z R1 R2 + N R

ZH H2O ZH HN R H O H O O
Carboximetiloxima

R1 O R2

Z = O oxazolidina Z = S tiazolidina

R1 N R2

Profrmacos Resolucin de problemas

Formulacin farmacutica y administracin

Regulacin del paso a travs de membranas

Frmaco

Distribucin selectiva

Modulacin del metabolismo

Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin farmacutica y administracin

Incremento de la hidrosolubilidad a- Introduccin de grupos hidrfilos

Lo ms usual es la introduccin de sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos -fosfatos: Se hidrolizan in vivo por accin de fosfatasas Son estables in vitro

-hemisuccinatos
O HO O O-Na+ O O
Hemisuccinato

O HO

O OH

O
Prednisolona

O F O -O F OH +

O O O H2O HO2C CO2H

Son poco estables in vitro

b-formacin de sales de grupos amino

O F O n

R R N
+

Esterasa

OH

O F O XEsterasa F OH + N H

c- Disminucin de la estabilidad cristalina

O HN O HN O N H NH O

O HN N N O O R N HN

O N N N O O N Et Et

Aciloximetil derivados del alopurinol

 Mejora de las caractersticas organolpticas

Resuelven problemas de administracin

OH OH O2N NHCOCHCl2
cloranfenicol

OH O O2N

O (CH2)14CH3

NHCOCHCl2
palmitato de cloranfenicol

 Incremento de la estabilidad in vitro

O COOH

CH3 HO HO Dinopostrona (PG E2)

O O COOH

O
CH3 HO HO

CH3 HO HO

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al transporte

a- Transporte activo
BHE
HO HO
L-dopa

CO2H NH2

transporte activo

HO HO
L-dopa

CO2H NH2 CO2

HO HO
dopamina

NH2

b- Difusin pasiva

Crnea
Difusin pasiva

Esterasa

NH3+ C6H5 O O O
Ampicilina

H N N

Forma zwitterinica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3 BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3 CH3

Mejor absorcin oral

c- Accin dpot
Se asegura la accin sostenida del frmaco. Se logra limitando la etapa de disolucin desde su lugar de administracin. - Mediante la formacin de sales con contraiones muy lipfilos.
C6H5 O O O H N N O
2

S C6H5

H2 N +

+ N H2

C6H5

Bencilpenicilina benzatnica

- Por aumento de la lipofilia

OH O

O (CH2)14CH3

O
Testosterona

O
forma de depsito de la testosterona

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados a la distribucin Bioactivacin selectiva

Reduccin metablica

 Nutrientes celulares como grupos transportadores

OH HO2C NH2 HN R
Melfaln

O R N H
Uracilmostaza

O R O
Estramustina

Cl R= N Cl

 Retencin en el sitio de accin

La activacin transcurre a travs de especies intermedias capaces de formar enlaces covalentes con biomolculas presentes en el lugar de accin

H N EtO2C S
Espirotiazolidina

H+ N EtO2C S

O HO OH OH
hidrlisis lenta

H+ N EtO2C S S

O
hidrocortisona

proteinas de la piel

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

Retardo metablico -Compuestos de accin demasiado breve -Frmacos que experimentan el efecto de primer paso Se logra mediante la obtencin de anlogos en los que el grupo vulnerable est protegido a travs de efectos estricos o electrnicos.

O + H3C O

CH3 N CH3 CH3

H2N

O + O

CH3 N CH3 CH3

 Aumento de la facilidad metablica

- Grupos vulnerables a la hidrlisis

+ (CH3)3N (CH3)3N +
Decametonio

+ (CH3)3N (CH3)3N +

O O O O
Succinilcolina Anlogo blando

FRMACOS DUROS Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad y, adems simplifican la farmacocintica y la posologa.

FRMACOS BLANDOS Son frmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida, predecible y controlada. El concepto de frmaco blando se contrapone con el de profrmaco

PROFRMACOS MIXTOS
Se han diseado profrmacos a los cuales se ha incorporado un fragmento que acta simultneamente como modulador y bioprecursor
O O F N CH3 N CH3
oxidacin

BHE

O O F

O O F +N CH3
hidrlisis

HO F

La dopamina y la fenitona son dos ejemplos de frmacos sobre los que se ha aplicado este tipo de modificacin

O N H N CH3

OCOtBu OCOtBu N CH3

O O O N

N H

Resumen

Profrmacos con grupo transportador Constitucin Principio activo + Grupo transportador

Bioprecursores

No posee fragmento adicional. Es biotransformable Procesos redox (Fase I)

Bioactivacin

Hidrlisis (qumico o enzimtico) Muy modificada

Lipofilia

Poco modificada