Jos Manuel Gonzlez Prez Luis Alberto Ovalle Gutirrez Sergio Santiago Gonzlez Sara Ins Zaleta Rodrguez

8B Facultad De Medicina Tampico ONCOLOGIA DR. Frank Bonilla

CICLO CELULAR

Mecanismos
Dos fases funcionales y dos preliminares

G1

G2

G0

Factores extracelulares
Factores de crecimiento Inductores de la diferenciacion Factores de anclaje Disponibilidad de nutrientes

mitogenos

Antimitogenos

Transicin de la fase G1 a S
G1 prepara para la sintesis de ADN . El punto de restriccion(R) es una etapa despues de la cual la celula se ve comprometida a progresar hasta S. Aqu los factores de crecimiento mitogenicos ya no se necesitan. La sintesis de ADN empieza despues de 1-3 hrs de R.

 Las ciclinas D G1 mientras este presente un factor de crecimiento.

Las ciclinas D forman complejo con cdk4 o cdk6, este se activa por CAK .

CAK: ciclina H/cdk7.

D/cdk4-6 activado fosforila pRb (proteina del retinoblastoma) cerca de R y exime su funcin de supresin al liberar de ella a E2F.

E2F libre activa transcripcin de genes (DHFR, polimerasa , timidina quinasa) necesarios para S.

 La ciclina E alcanza niveles mximos avanzada la fase G1 , se asocia a cdk2, tambin fosforila a pRb.
Otro nivel de regulacin de cdk es dado por protenas inhibidoras de cdk (cdkIs). Son dos grupos: el primero: p21,p27,p57, bloquean ciclinaD/cdk4 o 6, ciclina E/cdk2, ciclina A/cdk2, tambin activacin de cdk por CAK.

 Diferentes estmulos extracelulares inhiben cdk. Daos en el ADN detienen G1 al aumentar p53. P53 provoca exceso de p21 que inhibe actividad de ciclina E/cdk2. p27: inhibe contacto entre clulas y por transformacin de factor de crecimiento (TGF). p57: restringido a ciertos tejidos, se cree asociado a diferenciacin terminal. P21 tambin se une a PCNA que participa en replicacin y reparacin del ADN.

 La segunda familia ( p16,p15,p18,p19) inhiben especficamente ciclina D/cdk4 y 6. Mutaciones en p15 y p16 son frecuentes en tumores humanos. P15 se une a ciclina D/cdk4 y 6 desplazando a p27 que inhibe a ciclina E/cdk2.

Fase S
Se sabe poco sobre S, una vez que se inicia la replicacin , continua hasta copiar todo el genoma, todo tan solo en una horas. Las ADN polimerasas fabrican copias de ADN se han identificado tres: , y . Estas incorporan desoxirribonucletidos a el ADN nuevo, por cada 100 000 o 1000 000 nucletidos correctos, incorpora un nucletido incorrecto.

 En cada ronda de replicacin se realizan lecturas de prueba por una exonucleasa de direccin 3 a 5, tambin hay mecanismos de reparacin de ADN para evitar errores. La clula inicia simultneamente la replicacin en mltiples sitios de su genoma. Estos sitios se llaman orgenes.

Elongacin las dos hebras de ADN tienen que copiarse al mismo tiempo, se origina una hebra lder(continua) y una hebra rezagada (discontinua).

 La ciclina A se expresa durante S, se une a cdk2 y despus a cdc2. La ADN polimerasa necesita un ARN cebador para iniciar la sntesis de 5 a 3, esto hara perder secuencias de ADN en los extremos. Los cromosomas contienen en sus extremos telmeros , que actan de molde para la telomerasa que solucionan el problema. Esta es imprescindible para que la clula se replique y divida ilimitadamente.

Se ha sugerido que el envejecimiento celular se da por perdida de actividad de telomerasa

Transicin de G2 a M
Copiado el genoma es necesaria la segregacin de las dos copias equivalentemente.

La transicin de G2 a la mitosis se regula por quinasas dependientes de ciclinas anlogas a la transicin de G1 a S.

El factor promotor de la maduracin (MPF) activo reanuda el ciclo celular, se caracteriza como complejo de ciclina B y cdk, cdc2. Este media la fosforilacion de MAP quinasa y MPM2 quinasa.

Transicion de M a G1
Cuando MPF activado hace iniciar la profase, la ciclina B se degrada inhibiendo a MPF cuando entra la anafase. Durante M , los cromosomas se condensan se separan y se descondensan. Los polos del huso mittico se duplican, separan y dirigen a los extremos opuestos del ncleo para la segregacin cromosmica.

 La membrana nuclear se desintegra y reconstruye, el huso desaparece, y la membrana celular se invagina y completa la citocinesis. El ADN tiene que replicarse solo una vez, esto lo limita el factor activador de la replicacin que se destruye cuando el ADN se replica en S. G2 carece de este factor. Cuando la membrana nuclear se desintegra en M este factor(presente en citoplasma)puede penetrar en nucleo y ser capaz de replicar ADN nuevamente.

Seales extracelulares
La disponibilidad de nutrientes, el contacto entre clulas, pptidos extracelulares pueden influir en acontecimientos intracelulares. Las citoquinas son mediadores de la comunicacin entre clulas. Se unen a receptores de superficie e inician una cascada de seales bioqumicas para activar o reprimir ciertos genes.

 EGF(Factor de crecimiento epidrmico) se une a su receptor y produce autofosforilacin de un residuo de tirosina. El complejo Grb2/Sos se une a esta regin y activa a ras sustituyendo GDP por GTP.
Ras se asocia a c-Raf y la activa. Esta se fosforila y activa a MAPKK. MAPKK se fosforila y activa a MAPK (ERK).

MAPK se fosforila y regula la transcripcin a travs de factores (c-fos, c-jun, c-myc).

 Otra ruta: Jak (janus de tirosina quinasa) Es activada por interferones , factores de crecimiento y linfoquinas. El interferon estimula a los receptores de superficie activando a la familia Jak. Jak fosforila una proteina STAT. STAT fosforiladas pueden formar homodimeros o heterodimeros que actuen como factores de transcripcin.

Jak/STAT y ras/raf/MAPK se relacionan.

La activacin de MAPK aumenta a STAT.

Puntos de control
Acontecimientos extracelulares o intracelulares pueden bloquear el ciclo en puntos de control.

Algunas mutaciones en genes eliminan las seales de parada.

Lo que origina respuesta alterada a agentes capaces de daar el ADN, la muerte celular e inestabilidad gentica. Contribuyendo as al desarrollo de cncer y afectando respuesta a quimio y radioterapia.

 Los daos en el ADN detienen el ciclo en G1. Si ha pasado el punto de control de G1 se detiene temporalmente en S. Tambin puede evitar M detenindose en G2 .

Evitando muerte celular y mutaciones .

p53 permite la parada en G1 . Los daos en el ADN aumentan p53. P53 activa a p21, que inhibe a ciclina E/cdk2 , impidiendo fosforilacin de pRb y bloqueando de G1 a S.

 Los controles en fase S se conocen poco. Pero se cree posible el gen ATM. En G2 todava no se conocen los genes, pero puede estar implicado tambin el gen ATM. El bloqueo se realiza despus de activar la ciclina A y antes de activar la ciclina B. Tambin el funcionamiento incorrecto del huso mittico en metafase detiene el ciclo.

La senescencia celular tambin puede bloquear el ciclo, una seal seria el acortamiento de los telmeros cromosmicos.

Oncogenes
Un oncogen es un gen que contribuye a la transformacin maligna de la clula. Los genes considerados oncogenes son seales positivas de crecimiento. Factores de crecimiento(Her2/neu, c-fms). Molculas transmisoras intracelulares( c-src, ras y craf). Factores nucleares de la transcripcin( c-myc). Las seales positivas del ciclo celular se han relacionado con la oncognesis.

Genes de Supresin Tumoral

Sugeridos 70s Knudson Demostrados descubrimiento del gen del retinoblastoma (Rb) y del gen p53

APC NF2

DDC WT-1

NF1 VHL

prB
Inhibe la progresin del ciclo celular por union a E2F-1 y c-abl [fase G1 a la S]

P53
Activacin de la transcripcin del inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21 que a su vez inhiben la activacin de la cdk, esta no puede fosforilar a sustratos como pRb

prB

P53

p53
Hace que el ciclo celular se detenga en la fase G1 o induciendo la muerte celular apopttica por daos en el DNA

La perdida de la funcin p53 puede originar una progresin indebida del ciclo celular aunque la clula haya sufrido daos en el DNA
Perdida del p53 Transformacin maligna

 Las mutaciones del p53 50% de los canceres humanos Otros mecanismos para inactivar la funcin de p53
Aumento de la expresin de mdm2 sarcomas Infeccin por VPH del alto riesgo carcinomas cervicales Expresin de E6 del VPH

Rb
El gen rb aparece mutado en distintos tipos de tumores Tambin mutaciones en otros componentes
Complejos ciclina D/cdk4 P15Ink4B p16Ink4
Cualquier inhibidor de las cdks podra actuar como protena de supresin tumoral.

APOPTOSIS
Tipo de muerte celular programado dependiente de la energa en respuesta a ciertos estmulos.

Serie de acontecimientos de tipo morfolgico Condensacin y fragmentacin del ncleo Disminucin del tamao de la muestra Desorganizacin de la membrana celular y los organelos internos Qumicos: Fragmentacin del DNA

Apoptosis
Es tambin un episodio critico en el desarrollo y la homeostasis normales de los tejidos

 Ocurre cuando en una misma clula se activan al mismo tiempo seales contradictorias para el ciclo celular o se bloquean las seales de supervivencia
MUERTE APOPTTICA Manera de abandonar permanentemente el ciclo celular

Bcl-2

Gen antiapopttico
Cuando aumenta la expresin de la protena bcl-2 forma complejos con bax, impidiendo la homodimerizacion de bax e inhibiendo la muerte celular.

Posibles formas de accin del Bcl-2

Crecimiento inicial del Cncer (Carcinognesis)

Carcinognesis es un proceso que consta de mltiples fases producidas por daos genticos y epigenticos que son inducidos por un carcingeno en clulas susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansin clonal como resultado de la activacin de protooncogenes y/o inactivacin de genes supresores de tumores.
(Cancer Res. 51, suppl 18:5023s-5044s. Sep. 15,1991)

 En la carcinognesis influyen factores endgenos y exgenos

Endgenas
Mutaciones, Translocaciones Deleciones

Exgenas
Agentes qumicos Radiacin Agentes fsicos Virus, infecciones bacterianas y parasitarias.

La Carcinognesis se divide en etapas: 1. Iniciacin 2. Promocin 3. Progresin

1. Iniciacin
Resulta de una alteracin gentica irreversible, probablemente a partir de una o ms mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeas supresiones de ADN

 El compuesto qumico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcingeno incompleto. Las clulas iniciadas tienen un dao gentico permanente sostenido el cual es transmitido a su progenie.

Divisin de una clula de melanoma maligno

 El dao celular inducido por un carcingeno no debe ser tan severo que incapacite a la clula para replicar su ADN y llevar a cabo la divisin celular. Despus de una ronda de replicacin, el dao en el ADN se "fija" y por lo tanto es permanente.

 Las clula iniciadas no son neoplsicas pero tienen un riesgo mayor de volverse neoplsicas bajo circunstancias apropiadas.

2. Promocin
. El proceso de promocin involucra la produccin y el mantenimiento de una proliferacin celular sostenida

 Esta proliferacin incluye una combinacin de replicacin celular incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la prdida apopttica celular). Dependiente de la presencia continua del estmulo promotor: el crecimiento no es autnomo durante esta fase.

 Aunque los promotores no son mutagnicos, mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las clulas en rpida divisin son genticamente inestables y porque algunos promotores promueven la produccin de radicales libres e inician dao celular oxidativo. Lo anterior puede daar el ADN y las enzimas que participan en la replicacin y reparacin del ADN.

3. Progresin

Alteracin en el aparato Mittico Trastorno en la funcin de los telmeros, Hipometilacin del ADN, Recombinacin, amplificacin y transposicin gnica.

 Puede ocurrir espontneamente debido a la inestabilidad cariotipica o puede ser acelerado por la exposicin de elementos genotxicos

Invasin de las clulas tumorales

La invasin del tejido que rodea al tumor primario y la penetracin en los vasos sanguneos y linfticos es vital para el fenmeno de metstasis.

1. Separacin de las clulas tumorales entre si 2. Fijacin de las clulas tumorales a los componentes de la matriz 3. Degradacin de la MEC 4. Migracin de las clulas tumorales

 Cadherina E debido a una mutacin que desactiva a los genes o por una activacin de los genes de Catenina beta

 Laminina y fibronectina

 Metaloproteinasas
Gelatinasas Colagenasas estromelisinas

 Cel. Tumorales se impulsan a travs de las membranas basales degradadas y de las zonas de protelisis. Citocinas Actividad quimiotactica de los productos de degradacin (laminina y colagena) y factores de crecimiento

 Una menor expresin de cadherina E y un aumento en la actividad proteoltica se asocia con mayor potencial metastsico.

PATOGENESIS DE LA METSTASIS CANCEROSA

METSTASIS LINFATICA
Las clulas tumorales pueden invadir directamente el sistema linftico o acceder a l a travs de los vasos sanguneos. La formacin de mbolos de clulas tumorales es responsable de metstasis linftica.

METSTASIS LINFATICA
Paget observo en 1889 que las metstasis linfticas pueden crecer en ganglios distantes en lugar de los proximales.

METSTASIS LINFATICA
Al Dx la metstasis a ganglios linfticos es un factor importante de pronstico de supervivencia. Los GLRs pueden retener a las clulas tumorales y servir de barrera temporal contra su diseminacin.

METSTASIS LINFATICA
Recientes avances en tcnicas de mapeo de ganglios han permitido conocer con exactitud los ganglios linfticos que drenan el sitio del tumor (ganglio linftico centinela)

METSTASIS HEMATOGENA
1

4 5

METSTASIS HEMATOGENA
La presencia de clulas tumorales en la sangre no constituye metstasis y es de escaso valor para predecir la formacin de metstasis clnicas.

METSTASIS HEMATOGENA
La gran mayora de clulas tumorales que penetran el sistema circulatorio son rpidamente eliminadas. La probabilidad de que sobrevivan en la sangre se ve beneficiada si forman agregados con otras clulas.

METSTASIS HEMATOGENA
Las clulas tumorales son capaces de inducir la coagulacin o la agregacin plaquetaria, con esto se ha sugerido que la administracin de anticoagulantes y antiagregantes podra prevenir las metstasis hematgenas.

METSTASIA LATENTES
No se conoce el por que de la reaparicin, pero es posible que las clulas permanezcan en la fase G del ciclo celular. Clulas tumorales experimentaran continuamente el ciclo celular.

METSTASIA LATENTES
Los mecanismos inmunolgicos del hospedero son importantes para el mantenimiento del estado latente del tumor. Los estudios recientes sugieren que la latencia del tumor es debido a una deficiente neovascularizacin o angiognesis.

 http://www.biocancer.com/?q=system/files/Principi os_Generales_de_Carcinogenesis.pdf http://www.med.unne.edu.ar/catedras/cirugia_i/cla ses/carcinog.PDF http://www.ammvepe.com/oncologia/fisiopatologia. html http://www.encolombia.com/consideraciones1_odo nto.htm Y tambien de las clases de carcinogenesis del dr.