La regulacin del ciclo hace posible la produccin de molculas de acuerdo a las necesidades celulares, y asegura que no ocurra sobre

o sub produccin en un momento dado. La regulacin del ciclo se da en diferentes puntos, porque puede alimentarse o ser abastecido a travs de cualquiera de sus intermediarios. La regulacin es compleja en comparacin con la de vas catablicas como la gluclisis, y se considerarn situaciones de regulacin relacionadas al estado energtico celular. La regulacin de las enzimas es por modulacin alostrica, por modificacin covalente y por acumulacin de productos. La lgica de la regulacin se rige principalmente por la relacin ATP/ADP y NADH.H/NAD, as como por las concentraciones de algunos intermediarios del ciclo. Las relaciones entre ATP/ADP y NADH.H/NAD estn relacionadas entre s a travs de la fosforilacin oxidativa que ocurre en la cadena respiratoria, y ambas son seales del estado energtico de la clula. A continuacin se presentan tres situaciones regulatorias, relacionadas a la energa celular momentnea.

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentacin negativa, por unin alostrica del ATP, que es un producto de la va y un indicador del nivel energtico de la clula. Entre estas enzimas, se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reaccin del ciclo a partir de piruvato, procedente de la gluclisis o del catabolismo de aminocidos. Tambin las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y acetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulacin frena este ciclo degradativo cuando el nivel energtico de la clula es bueno. Algunas enzimas son tambin reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la clula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibicin competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+como sustrato.

El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) de vertebrados, que cataliza la transformacin de piruvato en acetilCoA, es un punto de regulacin clave porque la acetilCoA es la principal molcula abastecedora del ciclo. La regulacin se logra por dos mecanismos: alosterismo y modificacin covalente de la enzima.

Figura 4. Esquema de la regulacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) a travs de la fosforilacin/desfosforilacin de serinas de la subunidad E1 de esta enzima. La quinasa es inhibida alostricamente por el ATP, de manera que cuando los niveles de este son elevados el complejo PDH es inactivado por fosforilacin. Cuando desciende la concentracin de ATP celular, la actividad quinasa decrece y la actividad fosfatasa se incrementa y elimina el fosfato de la subunidad E1 convirtiendo a la enzima en su estado activo.

La actividad del citrato sintasa (reaccin 1, figura 3) est regulada por disponibilidad de sus sustratos: la acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentracin vara y determina la velocidad de formacin de citrato. El ATP es un modulador alostrico negativo de la citrato sintasa, que aumenta la KM de la enzima por el acetil CoA. As, cuanto mayor sea la concentracin de ATP menor ser la actividad de la enzima. Lo mismo produce el aumento de la concentracin de NADH.H (figura 5).

Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes (reacciones 3, 4 y 8, figura 3) regulan la velocidad del ciclo segn la relacin NADH.H/NAD. Cuando la concentracin de NADH.H aumenta la actividad de las deshidrogenasas desciende. El ATP tiene el mismo efecto inhibidor sobre las enzimas, mientras el ADP es un activador (figura 5). En resumen, si bien no es el nico, hay un principio unificador en la regulacin: cuando a nivel celular se dan condiciones de alta energa, la clula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de produccin de ATP, y viceversa (figura 5). CICLO DE KREBS