SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

ALDOSTERONA
IMPLICACIONES EN LA FISIOLOGÍA
CARDIOVASCULAR
 RENINA

ANGIOTENSINOGENO
H2O + Na+

ANGIOTENSINA I
ECA

ANGIOTENSINA II

ALDOSTERONA VASOCONSTRICCIÓN
NUEVOS CONCEPTOS SISTEMA
R-A-A
RECEPTOR AT1
OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA
 OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA

• Disminución de la resistencia
Postcapilar

• Disminución de la
presión intraglomerular

• Incremento del flujo

plasmático renal
OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA
 Unión Neuroefectora Simpática

NE
(–) (+)

α2 AT1

NE AII ARA II

AT2 α1 AT1

Vaso
Brooks et al,
Sanguíneo Am Heart J, 1999
OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA

APt

AT 4

Fibrinógeno
 Arterial wall:
structure and function
Vascular endothelium modification
in atherosclerosis
Plaque formation
1 — Fatty streak
Different stages of atherosclerotic plaque
development
ATEROESCLEROSIS
Plaque formation
2 — Fibrous cap
From plaque to thrombosis, key event:
plaque rupture
 Arterial wall:
structure and function
Different stages of atherosclerotic plaque
development
Vascular endothelium modification
in atherosclerosis
Plaque formation
1 — Fatty streak
Plaque formation
2 — Fibrous cap
From plaque to thrombosis, key event:
plaque rupture
 Plaque vulnerability
Key role of macrophages
RELACIÓN VALLE / PICO
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
 Unión Neuroefectora Simpática

NE
(–) (+)

α2 AT1

NE AII ARA II

AT2 α1 AT1

Vaso
Brooks et al,
Sanguíneo Am Heart J, 1999
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
 RENINA

H2O + Na+

ECA
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR AT1
 Consecuencias Indirectas

• Corazón: 2. S.C.N.: 3. Vasos: 4. Riñon:

1. Presión de
1. Miocardio 1. Despolariza 1. Musculo liso perfusión
1. Masa 2. Endotelio
ventricular ción 2. Presión de
3. Coagulación filtración
2. Perfusión
3. Flujo plasmático
3. Contracción renal
4. Trabajo y 4. Proteinuria
consumo de O2
5. Aldosterona
 FISIOLOGÍA DEL SISTEMA R-A-A

 Sistema Bradicinina  Sistema de Angiotensina

 Cininógeno  Angiotensinógeno
 Renina
 Angiotensina I
 Bradicinina
 ECA
 Endotelio  Angiotensina II

 Prostaciclina
 ON· Vasoconstricción  Aldosterona

 Vasodilatación
 RVP - Postcarga  Volemia
 RVP - Postcarga
INHIBIDORES DE LA
ECA
INHIBIDORES DE LA
ECA
ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS IECA
 CONSECUENCIAS DE LA INHIBICIÓN
DEL DEL SISTEMA R-A-A
 Sistema Bradicinina  Sistema de Angiotensina

 Cininógeno  Angiotensinógeno
 Leucotrienos
 Renina
 Angiotensina I
 Bradicinina
 ECA
 Endotelio  Angiotensina II

 Prostaciclina
 Vasodilatación  Aldosterona
 ON·
 Vasodilatación
 Volemia
 RVP - Postcarga
 RVP - Postcarga
 IECA - CLASIFICACIÓN

 PROFARMACOS:

 Enalapril
 Fosinopril
 Ramipril
 Quinapril

 NO PROFARMACOS:

 Captopril
 Lisinopril
 CLASIFICACIÓN DE LOS IECA

Fármaco Grupo Químico Peso Molecular Profarmaco

Benazepril COOH 424 SI

Captopril SH 217 NO
Cilazapril COOH 389 SI
Enalapril COOH 348 SI
Fosinopril Fosfórico 475 SI
Lisinopril COOH 405 NO
Perindopril COOH 340 SI
Quinapril COOH 356 SI
Ramipril COOH 388 SI
Trandolapril COOH 325 SI
T max y VIDA MEDIA DE LOS IECA
Fármaco T max V1/2

Benazepril 3.5 21
Captopril 1.0 2.0
Cilazapril 4.0 4.0
Enalapril 4.0 11.0
Fosinopril 3.0 12.0
Lisinopril 7.0 13.0
Perindopril 4.0 9.0
Quinapril 2.0 3.0
Ramipril 3.0 12.0
Trandolapril 4.0 16 - 24
COMIENZO DE ACCIÓN DE LOS IECA
Fármaco Comienzo Tiempo para
de acción Alcanzar
Efecto máximo
Benazepril 1 2-4
Captopril 0.2 – 0.3 3-7
Cilazapril 1 4-6
Enalapril 1 4-6
Fosinopril 1 3-6
Lisinopril 1 4-6
Perindopril 1 3-4
Quinapril 1 4
Ramipril 1 3-6
Trandolapril 2 6-8
VIA DE ELIMINACIÓN DE LOS IECA
Fármaco Ruta Relación

Benazepril Renal/hepática
Captopril Renal
Cilazapril Renal
Enalapril Renal
Fosinopril Renal/hepática 50/50
Lisinopril Renal
Perindopril Renal
Quinapril Renal
Ramipril Renal/hepática 70/30
Trandolapril Renal/hepática 30/70
 UTILIDAD
TERAPÉUTICO DE LOS
IECA

• Hipertensión Arterial
• Insuficiencia Cardíaca
• Postinfarto
• Renoprotección
• Diabetes
 IECA EN HIPERTENSIÓN
 Inhiben producción de angiotensina II.
 Vasodilatación
 Inhiben producción de Aldosterona.
 Natriuresis
 Regulación indirecta del sistema adrenérgico.
 Disminución del tono adrenérgico
 Aumento de los niveles de bradicininas.
 Mejoría de la función endotelial
 Vasodilatación renal.
 Reducen la presión intraglomerular, la
microalbuminuria y proteinuria
 Disminución de la resistencia a la insulina.
 Reducción de la hipertrófia ventricular.

REDUCCIÓN DE LA MORBIMORTALIDAD C.V.

RELACIÓN VALLE / PICO
 IECA EN HIPERTENSIÓN

“ Todo paciente hipertenso con falla cardíaca,

enfermedad coronaria o diabético debe recibir
un IECA por su impacto sobre las diferentes
variables de pronóstico cardiovascular ”.
 IECA EN INSUFICIENCIA
CARDÍACA
 Vasodilatación.
 Disminuye poscarga y mejora la F.E.
 Disminución de parámetros neurohormonales que producen
la I.C.
 Actividad simpática, Aldosterona, Angiotensina II
 Controlan remodelación cardíaca en pacientes con cardiopatía
isquémica.
 Reducción significativa de:
 Progresión de la falla cardíaca
 Mortalidad
 Tiempo de Hospitalización

REDUCCIÓN DE LA MORBIMORTALIDAD C.V.

 IECA EN INSUFICIENCIA
CARDÍACA

“ Los IECA se deben utilizar en todo paciente

sintomático con insuficiencia cardíaca que no tenga
contraindicación para su uso, debido al impacto sobre
la mortalidad, calidad de vida, tiempo de
hospitalización y reducción del riesgo de infarto del
miocardio. El beneficio es mayor en pacientes con
mayor deterioro de la fracción de eyección ”.
 IECA
CONTRAINDICACIONES Y
PRECAUCIONES
 Contraindicaciones:
 Hipotensión: Presión sistólica < de 60 mm/Hg
 Embarazo
 Tos Persistente
 Potasio > 5.5 meq/lt
 Creatinina > 3 mg/dl
 Estenosis bilateral de la arteria renal, aórtica o mitral.
 Precauciones:
 Deterioro de la función renal: Creatinina entre 1.5 y 3
 Depuración de creatinina < 50 ml/min
 IECA
TRABAJO EN GRUPO
 OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA

Hipertrofia
miocárdica

Hipertrofia
vascular
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA
ALDOSTERONA
OTRAS CUALIDADES DE LOS IECA
 UTILIDAD
TERAPÉUTICO DE LOS
IECA

• Hipertensión Arterial
• Insuficiencia Cardíaca
• Postinfarto
• Renoprotección
• Diabetes
ESTUDIOS CLINICOS CON IECA
RECEPTOR AT1
ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR AT1
 Propiedades Farmacológicas
de los Bloqueadores AT1

Substance Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan

Prodrug (active
metabolite) No Yes (14%) No No Yes No

Affinity (nM) 1.5 19/3.7 2.4 1.2–4.1 0.7–7.4 1.2

Receptor inhibition Competitive Competitive/ Non- Non- Non- Non-

non-competitive competitive competitive competitive competitive

Bioavailability (%) 13 33 25 60–80 42 43

Effect of food No Minimal Up to 40–50% No No No

Maximum drug
levels (h) 1–2 1/3–4 1–2 2 3–4 1–5
 Propiedades Farmacológicas de los
Bloqueadores AT1 (cont)

Substance Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan

Half-life (h) 5–9 2/6–9 6–7 11–15 4/9–29 9–17

Protein binding (%) 98 98.7/99.8 95 90 99.8 99

Volume of distribution (L) 13 34/12 16–17 53–93 9.1 500

Interaction hep. P450 No Yes No Yes Yes No

Elimination (% hep./renal) 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2

Maintenance dose (mg) 600–800 50–100 80–160 150–300 8–16 40–80

TERAPIA COMBINADA
IECA vs ARA II

• BLOQUEO SECUENCIAL
• DOSIS BAJAS
• MEJOR TOLERANCIA
IECA vs DIURETICOS (cont)

• CONTRARRESTAN EFECTOS
DE ACTIVACION DE RENINA

• DIURETICO NO AHORRADOR
DE POTASIO.
IECA vs BB (cont)

• SINERGISMO POST INFARTO

• LOS BB DISMINUYEN LIBERACION

DE RENINA

• LOS IECA DISMINUYEN

ACTIVIDAD SIMPÁTICA

• EFECTO VASODILATADOR
IECA vs BCC (cont)

• BCC INDUCEN LIBERACION DE

RENINA Y NEUROTRS. SIMPATICOS

• IECA DISMINUYEN EDEMA PEDIO

(NIFEDIPINA)

• MAYOR EFECTO RENOPROTECTOR

 Conclusiones: Eficacia de los ARA II

 Reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares por disminución importante en las presión

sistólica y diastólica
 Eficacia independiente de la edad, raza o sexo.
 Selectividad y potencia marcada en receptores AT1
– Vasodilatacion adicional por supresión del estímulo AII
– Inhibición del tono simpático por inhibición presináptica del receptor AT1
– Bloqueo importante del efecto de la AII por bloqueo del receptor AT1 en los vasos
cerebrales donde la angiotensina II juega un rol específico e importante en la fisiopatología
de lesiones cerebrales
 Efectos secundarios similares a placebo
 Mayor renoprotección
 Mayor eficacia en AIT
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINETICAS
Perfil de efectos adversos según clases
terapéuticas
 Mecanismo de Acción

BLOQUEO DEL RECEPTOR AT1

 Inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona

 Suppresion del tono simpatico
 No acción sobre bradiquininas

 Inhibicion de la actividad neurohormonal

 Reducción de las complicaciones cardiovasculares
 Flujo plasmático renal efectivo
PAH + placebo
PAH + All + placebo
900 PAH + eprosartan (9 am, día de la dosis)
PAH + All + eprosartan (9 am, día de la dosis)

800

700
(ml/min)

600
Cl PAH

500

400

300
0 1 2 3 4 5 6
Tiempo (horas) Solvay Pharmaceuticals
Data on file, Study HP-1006
 Efectos de un ARA II vs Enalapril
sobre los niveles de renina, AII y aldosterona en
hipertensos

ARA II, basal

ARA II, 200–300 mg, dos veces al día por 12 semanas
Enalapril, basal
Enalapril, 5–20 mg, dos veces al día por 12 semanas

4.0 8 8
3.5 7 7
Aldosterona (ng/dl)
plamática (ng/ml/h)
Actividad de renina

3.0 6 6
2.5 5 5

AII (ng/ml)
2.0 4 4
1.5 3 3
1.0 2 2
0.5 1 1
0 0 0
Solvay Pharmaceuticals. Data on file, Study 014
 ARA II vs IECA en hipertensión leve

Diastólica Sistólica
0 p<0.05
80 81.7
–3
Reduction in presión

73.4
sanguínea (mmHg)

Respondedores(%)
–6 60
–9
–11.9
40
–12 –12.9
–15.5 –14.7
20
–15
–18 0
ARA II (200–300 mg/b.i.d.) IECA (5–20 mg/o.d.)

528 pacientes (n=263 por grupo) con hipertensión leve

(DBP >95<114 mmHg) tratados por 26 semanas
Gavras, Curr Med Res Opin, 1999
 ARA II vs IECA en hipertensión moderada

Diastólica Sistólica
0
Reduction in sitting diastolic blood

80
–3
73
pressure (mmHg)

Response rate (%)

–6 60
–9.6 53
–9 –10.9 40
–12.4 –12.7
–
12 20
–15
–18 0
ARA II (600 mg/día) IECA (50 mg/día)
60 pacientes con hipertensión moderada(DBP >95<114 mmHg)
tratados por 4 semanas
Garcia et al, J Hypertens, 1998
% de respondedores ARA II vs IECA en
hipertensión severa

80
70
69.5%
% of patients responding

60
54.2%
50
40
30
20
10
0
ARA II IECA
(n=59) (n=59)
p=0.07

Hedner, J Hypertens, 1999

 ARA II vs IECA en hipertensión severa

0 –5
Reduction in sitting diastolic

Reduction in sitting systolic

–5 –10

blood pressure (mmHg)

blood pressure (mmHg)

–10 –15
–21.2
–15 –16.2 –20
–20.1
–20 –25
–29.1
–25 –30
ARA II IECA ARA II IECA
(n=59) (n=59) (n=59) (n=59)
p=0.136 p=0.025
Hedner, J Hypertens, 1999
 Efectividad en Pacientes Negros

All patients Black patients All patients Black patients

(n=263)(n=263) (n=21) (n=19) (n=263)(n=263) (n=21) (n=19)
–0 –0
–2 –2
–4 –4
Reduction in sitting diastolic

Reduction in sitting systolic

blood pressure (mmHg)

blood pressure (mmHg)

–6 –6
–8 –8
–10 –11.9
–10
–12.9 –12.4
–12 –13.3 –12 –13.2
–14 –14 –14.7
–15.5
–16 –16
–18 –18
Eprosartan (b.i.d.)
–20 –20
Enalapril (o.d.) –23.1
–22 –22
–24 –24

Hedner, J Hypertens, 1999

 Eventos Adversos vs Placebo
Dolor torácico
Infección Viral
Injuria
Diarrea
Mareos Placebo (n=352)
ARA II (n=1202)
Sinusitis
Tos
Faringitis
Rinitis
Mialgia
ITRS
Cefalea
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Pacientes que reportaron EA (%)
Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999
 ARA II
Conclusiones

 Alta afinidad por receptores AT1

 Bloqueo de AII dosis dependiente
 Efectos renales positivos sobre FPR, FG y
proteinuria
 Excelente perfíl de seguridad y tolerancia
 Inhibición por los Antagonistas del Receptor AT1
del estímulo simpático incrementado en ratas
hipertensas

40
diastólica vs control (%)

30
Cambio de la presión

20 Eprosartan (0.3 mg/kg)

10 Losartan (0.3 mg/kg)
0 Valsartan (0.3 mg/kg)
–10 Irbesartan (0.3 mg/kg)
–20
i.v. 10 min antes de el estímulo
–30 (efecto agudo)
–40 * * p<0.05
–50
Estimulación simpática 1 Hz

Adaptado de Ohlstein et al, Pharmacology, 1997

Eliminación de los ARA II

oral

% biodisponibilidad

% heces % renal

Tenero et al, Biopharm Drug Disps, 1998

Cox et al, Exp Toxic Pathol, 1996
 Eficacia similar en pacientes jovenes y ancianos
Promedio de cambios al final del estudio
<65 ≥65 <65 ≥65
(n=200) (n=63) (n=200) (n=63)
Eprosartan Eprosartan Eprosartan Eprosartan
0 0
–2 –2
–4 –4
Reduction in sitting diastolic

Reduction in sitting systolic

blood pressure (mmHg)

blood pressure (mmHg)

–6 –6
–8 –8
–10 –10
–12 –12
–14 –14
–16 –16
–18 –18
–20 –20
Argenziano and Trimarco, Curr Med Res Opin
 Eventos Adversos (>3%): ARA II vs IECA (cont)
Placebo Eprosartan Enalapril
(n=45) (n=46) (n=45)
n % n % n %
Asthma 0 0 1 2.2 2 4.4
Headache 5 11.1 3 6.5 2 4.4
Chest pain 2 4.4 1 2.2 1 2.2
Upper respiratory
tract infection 5 11.1 3 6.5 5 11.1
Viral infection 2 4.4 2 4.3 0 0
Myalgia 2 4.4 2 4.3 2 4.4
Arthralgia 0 0 0 0 2 4.4

Oparil, Curr Ther Res, 1999

Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999
 Uso de los ARA II

 Indicaciones: hipertensión esencial


– Pacientes ancianos (>65 años)

– Pacientes con deterioro de la función renal

(depuración de creatinina >30 ml/min)
Eprosartan – global efficacy and safety
 Effective once daily
 Effective in all grades of hypertension
 Efficacy similar to (or better than) ACEi
 Efficacious in all patient populations
 Well tolerated
 Excellent compatibility with other drugs
 Suitable for compromised patients
 Eprosartan offers reliability and facilitates
the management of hypertensive disease