FRMACOS MODULADORES DE ACETILCOLINA

Dra. Liliana Finkielsztein

Qumica Medicinal 2011

Sistema nervioso perifrico

- Sensitivo: conformado por nervios que llevan los mensajes desde el cuerpo hacia el SNC - Motor: conformado por nervios que llevan los mensajes del SNC hacia el cuerpo. A su vez el sistema nervioso perifrico motor se subdividen en dos sistemas: - Somtico: llevan los mensajes del SNC hacia los msculos esquelticos -Autnomo: llevan los mensajes al msculo liso, cardaco y la mdula adrenal. Esta constituido por :

SN parasimptico
SN simptico

Sistema nervioso perifrico motor

Ac h (N)

Ach (N)

Ach (N)

Ach (N)

Ac h (M)

SNSimptico libera noradrenalina (NA) en los rganos targets provocando la contraccin del msculo cardaco y un aumento del ritmo. Prepara al organismo para la pelea y la huida. La estimulacin de la glndula adrenal libera adrenalina , la cual refuerza la accin de la NA.

SNParasimptico libera acetilcolina en los rganos targets provocando efectos opuestos a los producidos por la NA. La estimulacin produce bradicardia, hipotensin, miosis, vasodilatacin perifrica, aumento de secreciones y de peristaltismo (controla las funciones vegetativas).

SINAPSIS COLINRGICA

SINAPSIS COLINRGICA

Posibles dianas teraputicas

Biosntesis

Almacenamiento y liberacin Unin a receptores Metabolismo

 Biosntesis

No se han obtenido hasta el momento frmacos capaces de interferir en la biosntesis de acetilcolina.

 Almacenamiento y liberacin
La acetilcolina se almacena en vesculas presinpticas Se libera por exocitosis en respuesta a la apertura de canales de iones Ca2+. Cada vescula contiene alrededor de 50000 molculas. La llegada del potencial de accin a la terminal nerviosa es capaz de liberar cientos de vesculas. Queda demostrado el papel amplificador del proceso de transmisin mediado por neurotransmisores.

No se han obtenido hasta el momento frmacos capaces de interferir con los procesos de almacenamiento y liberacin

 Unin a receptores
Los receptores colinrgicos se clasifican en muscarnicos y nicotnicos
HO H3C H O + CH3 N CH3 H CH3 H

CH3 N Nicotina

Muscarina

Fueron los primeros compuestos conocidos capaces de mostrar selectividad sobre distintos subtipos de receptores. No tienen utilidad teraputica debido a su elevado nmero de efectos secundarios

Principales interacciones entre la Acetilcolina y sus receptores

La carga positiva es esencial, as como tambin la distancia entre el N y el grupo ster.

Receptor muscarnico

Est formado por una cadena polipptidica de 500 residuos. Presenta siete zonas hidrfobas Se conocen tres subtipos: M1, M2, M3. Son receptores acoplados a protenas G, cuya estimulacin desencadena la sntesis de segundos mensajeros. M1: localizacin presinptica (a nivel cerebral y SNA) (plexos mesentricos de la pared gstrica). M2: localizacin postsinptica (a nivel del SNA) (aurcula y tejido conductor del corazn). M3: glndulas excrinas y msculo liso

Receptor nicotnico

Este receptor se encuentra asociado a un canal de sodio. Son estructuras dimricas, cada monmero est constituido por 5 subunidades, formadas cada una por 4 fragmentos transmembrana. Dos de dichas subunidades son idnticas entre s (a)

Diferencias entre la interaccin de la Acetilcolina con los receptores nicotnicos y muscarnicos Lado carbonlico

Lado metlico

 Metabolismo

AcS-CoA

HS-CoA

O + H3C O

CH3 N CH CH3 3

acetilcolinesterasa H3C

O acetilcolinesterasa

+ HO

CH3 N CH CH3 3

Flexibilidad conformacional de Acetilcolina

La molcula de acetilcolina no tiene restricciones conformacionales. Segn lo que se esperara, considerando factores de tipo estrico, la conformacin antiperiplanar sera la ms estable.

Sin embargo, la conformcin termodinmicamente ms estable es la de tipo gauche (sinclinal), debido a la interaccin electrosttica que se establece entre el N cuaternario y el O del grupo carbonilo

La conformacin termodinmicamente ms estable no tiene porque coincidir con la ms activa

El estudio de anlogos de conformacin restringida puede orientar en la determinacin de la conformacin ms activa.

Anlogo de la conformacin anticlinal

Anlogo de la conformacin eclipsada

(+) activo sobre receptor muscarnico (-) inactivo

(+) inactivo (-) inactivo

Estabilidad de acetilcolina
Su aplicacin teraputica es escasa debido a su elevada inestabilidad

Facilidad de hidrlisis: La interaccin intramolecular entre la sal de amonio y el grupo carbonilo del ster, que se da en la conformacin gauche, determina que el C del carbonilo se encuentre ms activado como electrfilo.

Frmacos que actan sobre los receptores muscarnicos

AGONISTAS Modificaciones moleculares de acetilcolina

O + H3C
- Sal de amonio: Resultados negativos en todos los casos.

CH3 N CH3 CH3

El reemplazo por sustituyentes alquilos de mayor tamao conduce a la aparicin de propiedades antagonistas Derivados de aminas primarias y secundarias dan compuestos inactivos El cambio del tomo de N por S, P, Se conduce a compuestos inactivos

- Puente etileno

O + H3C O

CH3 N CH3 CH3

La homologacin da lugar a compuestos inactivos La introduccin de sustituyentes ha dado lugar a resultados interesantes: - Introduccin de un -CH3 en posicin a al N conduce a un agonista nicotnico, no til teraputicamente - Introduccin de un -CH3 en posicin b al N: METANECOL o metacolina, el cual posee gran actividad muscarnica y mayor resistencia a la hidrlisis

La mayor estabilidad exhibida por la metacolina puede explicarse por el mayor impedimento estrico ejercido por el grupo metilo

O H3C H CH3 + N O S CH3 H3C CH3

Metacolina Actividad muscarnica: (S)-(+) > (R)-(-)

HO H3C H + CH3 N CH3 O S H CH3

Muscarina

La actividad muscarnica reside principalmente en el ismero de configuracin S, la misma que presenta la muscaina en el carbono 5.

- Grupo aciloxi

O + H3C O

CH3 N CH3 CH3

El cambio de la funcin ster por tioster, amida, cetona, ter o tioter, ha dado lugar a compuestos inactivos.
El reemplazo por el grupo carbamato condujo al CARBACOL, el cual presenta muy buena actividad

O + H2N O
Carbacol

CH3 N CH3 CH3

El carbacol es un anlogo de acetilcolina ms resistente a la hidrlisis.

El C carbonlico resulta menos susceptible al ataque nucleoflico

De la combinacin de los efectos observados en el metanecol y carbacol, surgi el BETANECOL

O H3C H CH3 + N CH3 H2N O CH3

Betanecol

Aplicaciones teraputicas de los agonistas muscarnicos

Se emplean en el tratamiento de la atona gstrica, distensin abdominal y retencin urinaria, obsevada principalmente en pacientes postoperatorios. Tratamiento de arritmias cardacas (producen bradicardia) Tratamiento del glaucoma (producen miosis y disminuyen la presin intraocular) Se estn estudiando como potenciadores de las facultades cognitivas (mediadas por receptores M1)

Otros agonistas muscarnicos

H3C N CH3CH2 NH+ O O

Pilocarpina

Se usa en oftalmologa en el tratamiento del glaucoma.

H3C CH3 H3C N

H3C

NH

Su actividad se debe a la presencia de grupos funcionales capaces de interaccionar en forma anloga con a la acetilcolina con el receptor muscarnico. Su metabolito (el cido pilocrpico es inactivo

O O O

En los ltimos aos se han buscado agonistas especficos para los receptores M1 selectivos del SNC para el tratamiento se los sntomas de la enfermedad de Alzheimer. La ARECOLINA y otros anlogos derivados de su farmacomodulacin muestran resultados prometedores.

O O

N R N N N CH3 H3C R:

OMe
Miramelina

N CH3
Arecolina

N N CH3
Alvamelina

N S N

Xanomelina

La actividad agonista muscarnica es especfica; los parmetros estricos juegan un papel significativo

 ANTAGONISTAS Son de tipo reversible competitivo, muestran elevada afinidad pero su actividad intrnseca es nula Alcaloides derivados del tropano
H3C

8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Atropina forma racmica de la (S)-(-) hiosciamina

Atroscina forma racmica de la (S)-(-) escopolamina

Relacin estructural entre la atropina y la acetilcolina

La estructura del tropano no parece esencial para la accin antimuscarnica

Aplicaciones teraputicas de los antagonistas muscarnicos

Al impedir la unin de la acetilcolina sobre sus receptores, su aplicacin teraputica se basa en aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimptico. Los antagonistas M2 se emplean como:

Antiespasmdicos (reduccin del tono vagal)

Anticidos y antiulcerosos (reducen las secreciones gstricas) Oftalmologa (midriasis, para fondo de ojo) Tratamiento de Parkinson (a nivel del SNC)

Anlogos semisintticos de los alcaloides del tropano

Br
-

+
O

OH Ph

Br

+
O

propilon propilon

Bromuro de iatropio (broncodilatador que no pasa BHE) Br

-

metilbromuro de anisotropina
butilo H O O O OH Ph

+
O

H OH Ph O

Br + N
H3C

metilbromuro de homatropina (derivado del mandlico) Paratropina

N-butilbromuro de escopolamina Buscapina

Se usan como antiespasmdicos, carecen de accin central.

Antimuscarnicos M2

Incorporan una zona accesoria de elevado volumen en las proximidades del grupo ster. Pueden presentar sustituyentes voluminosos sobre el tomo de N, lo que pone de manifiesto la presencia de zonas complementarias hidrfobas.

O R1 R2 R3 + O

R4 N HO R1 R2 R5 R6

R3 + N R4 R5 O

NH2 R1

R3 + N R4 R5

R2

STERES DE AMINOALQUILO

AMINOPROPANOLES

AMINOAMIDAS

Antimuscarnicos M3

Se utilizan para el tratamiento de la incontinencia urinaria

KRP-197
tolterodina

YM-905 solifemacina

Frmacos que actan sobre los receptores nicotnicos

AGONISTAS Utilizados casi exclusivamente en la miastenia gravis enfermedad autoinmune donde se producen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Se caracteriza por debilidad muscular y fatiga. Se trata en general de steres de colina con cidos carboxlicos de cadena mayor al AcOH.

 ANTAGONISTAS

El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina

La accin bloqueadora radica en la presencia de dos centros catinicos separados por una distancia de 1.4 nm.

Esta distancia permite el anclaje de la molcula sobre uno de los lugares de unin de la acetilcolina y sobre una zona accesoria en la que presente un residuo de cistena.

El diseo de sales de amonio dobles que incorporan la distancia curarizante ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular Son empleados como coadyuvantes en la anestesia general, para producir relajacin de la musculatura esqueltica.

Segn su modo de accin pueden ser:

Despolarizantes (leptocurares) Dan lugar a una inhibicin de tipo no competitiva El suxametonio es el nico con aplicacin teraputica.

Suxametonio

 No despolarizantes (paquicurares) Dan lugar a una inhibicin de tipo competitiva Son estructuras de gran tamao, entre ellos el atracurio y el bromuro de pancuronio
Combina caracteristicas estructurales de suxametonio y tubocurarina. Se considera un frmaco blando

Atracurio

La modificacin de la longitud del espaciador ha conducido a la obtencin de bloqueadores con alta selectividad frente a los receptores nicotnicos ganglionares

El espaciador es ms corto. La distancia nicotnica para este tipo de receptores es de 0.7 nm. Estos compuestos reciben el nombre de ganglioplgicos.

Fueron usados como antihipertensivos, pero por sus efectos secundarios se han dejado de utilizar (producen un bloqueo de todo el sistema vegetativo).
2 XN+ N
+

hexametonio

2X N
+

N X

X= CH2 pentametonio X= S tiametonio X= NCH3 azametonio

FRMACOS BLANDOS Son frmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida, predecible y controlada.

Atracurio
Tienen vida media ms corta y se administran por via intravenosa

Decametonio Mayor resistencia metablica

Suxametonio

Frmacos inhibidores de acetilcolinesterasa Colinrgicos indirectos

Constituyen una manera alternativa de aumentar el nivel de la estimulacin colinrgica.

Modelo del centro activo de la enzima

Etapas involucradas en el proceso de hidrlisis

Inhibidores reversibles

H3C

H N O

O N

CH3
Se encuentra ionizado a pH fisiolgico

H CH3 CH3
Esencial para la actividad. Produce la carbamoilacin de la enzima

Fisostigmina
El sistema aromtico, adems de las interacciones hidrfobas, genera un buen grupo saliente como arilxido

Carbamoilacin del centro activo

Los carbamatos son ms resistentes a la hidrlisis. Esta menor velocidad de regeneracin de la enzima da lugar a su inhibicin temporal.

Anlogos desarrollados A partir de la fisostigmina como cabeza de serie

H3C H3C N O NEOSTIGMINA O Br+ H3C N H3C N O PIRIDOSTIGMINA O Br+N CH3

No pasan la BHE
Se usan principalmente para el tratamiento de la miastenia gravis

C7H15

H N O

O 6

4 7 8 N CH3

3 1 2 N CH3

C2H5 N H3C O

CH3 O N

CH3

CH3 RIVASTIGMINA

HEPTILSTIGMINA

Tienen accin central Se usan principalmente para el tratamiento paliativo del Alzheimer

Inhibidores irreversibles
La inhibicin irreversible ocurre por fosforilacin del centro activo. Los insecticidas organofosforados representan un ejemplo de este tipo de inhibidores

Muchos de estos compuestos se desarrollaron como gases de combate durante la Segunda Guerra Mundial

Insecticidas organofosforados

MeO MeO P S S MALATIN

COOEt COOEt

O2N

O P X OEt EtO

X= S PARATIN X= O PARAOXN

Organofosforado de aplicacin teraputica

EtO EtO P S O N+(CH3)3 IEcotiofato

Para el tratamiento del glaucoma

Regeneracin de la enzima acetilcolinesterasa

En el caso de los organofosforados , el antdoto ideal tiene que ser capaz de desplazar el grupo fosfato presente en el centro activo fosforilado
PRALIDOXIMA
OH

+ N CH3

Inhibidores alostricos de la acetilcolinesterasa

Desarrollados para el tratamiento paliativo del Alzheimer

NH2

O H3CO H3CO DONEPEZILO N Ph

N TACRINA