RFP

Gentica de Populaes

RFP

Gentica (hereditariedade):
Cincia da Variao

RFP

Gentica Humana
Cincia da Variao Humana

RFP

Gentica Mdica
Cincia da Variao Humana Anormal

RFP

Gentica Clnica
Ramo da Medicina voltado para as Pessoas e Famlias com Variao Anormal de Estrutura e Funo

RFP

Gentica Clnica
O paciente um reflexo da famlia e da populao qual pertence;

RFP

Gentica Mdica
# Diagnstico; # Gentipos de outros membros da famlia; # Avaliao dos riscos de recorrncia

Gentica Mdica

RFP

Gentica

Citogentica Humana

Gentica Formal

Gentica Bioqumica

Citogentica Clnica

Gentica Clnica

Gentica Molecular

Aconselhamento Gentico

Gentica
TRANSMISSO DE CARACTERSTICAS VARIAO DAS CARACTERSTICAS

Conceito:

A Gentica de Populaes o estudo da distribuio dos genes nas populaes e de como as freqncias dos genes e gentipos so mantidas ou alteradas

Gentica de Populaes Fatores Genticos Mutao Reproduo

Fatores Ambientais e Sociais Seleo Migrao

DIVERSIDADE GENTICA EM POPULAES HUMANAS

http://ehp.niehs.nih.gov/txg/docs/2003/111-11/forum/atcgs.jpg?section=toxicogenomics

Natureza dos diferentes alelos; Freqncias em muitos loci; Variao entre grupos populacionais

Eletroforese de Hemoglobina

Southern blotting

RFLPs detectados por Southern blotting

Herana Codominante de um RFLP ligado ao X

Herana codominante de um polimorfismo do DNA autossmico hipervarivel (VNTR).

Fingerprinting de DNA de gmeos Sonda que detecta polimorfismos de VNTRs em muitos loci Southern blot.

Alec Jeffreys, (1985) Universidade de Leicester, UK

RFP

FENTIPOS,

GENTIPOS E FREQNCIAS GNICAS

F=G+A

RFP

GENTIPO

Constituio ou composio gentica de um indivduo

FENTIPO

Resultado observado da interao do gentipo com fatores ambientais

1. Obteno das freqncias gnicas a partir das freqncias genotpicas

Exemplo:
A Gentica da Resistncia ao Vrus da Imunodeficincia Humana

Gene: CCR5

Role of CCR5 in HIV infection

Gene CCR5

Alberts Molecular Biology of the Cell

Alelo CCR5 codifica um receptor de citocina

Alelo CCR5 deleo de 32 pares de bases

Determine frequency of the CCR5 gene

Observed relative # of people Genotype freq Derived allele freq

Genotype
CCR5/CCR5 CCR5/DCCR5 DCCR5/DCCR5
Total # of individuals

Allele

647 134 7 788

.821 .168 .0108 1

CCR5
DCCR5

.906

Freq CCR5 gene= 2(647) + (134) = .906 2(788)

Genotype
CCR5/CCR5 CCR5/DCCR5 DCCR5/DCCR5

Observed relative # of people Genotype freq

Allele

Derived allele freq

647 134 7

.821 .168 .0108

CCR5 DCCR5

.906 .094

788

Freq DCCR5 gene= 2(7) + (134) 2(788)

= .094

1-.906 = .094

Freqncias Gnicas (Allicas) obtidas das Freqncias Genotpicas.

Gene CCR5 0,906

Gene CCR5 0,094

2. Obteno das freqncias genotpicas a partir das freqncias gnicas (allicas)

RFP

A Lei de Hardy-Weinberg

As freqncias gnicas e genotpicas tendem a permanecer em equilbrio nas populaes em panmixia e na ausncia de fatores evolucionrios

RFP

panmixia ocorrncia de casamentos ao acaso; fatores evolucionrios Mutao, Seleo Natural; Deriva Gentica; Fluxo Gnico

p = freq. do alelo normal, A q = freq. do mutante, a

Trs gentipos:

p+q=1

AA p2= freq. de no-portadores

Aa 2pq = freq. de portadores
aa q2 = freq. de afetados

Equilbrio de Hardy Weinberg (p + q)2 =p2 + 2pq + q2 = 1

1 Propriedade da Lei de Hardy-Weinberg: As freqncias dos trs gentipos, AA, Aa e aa so dadas pelos termos da expanso binomial de :

(p + q)2 =p2 + 2pq + q2 = 1

2 Propriedade da Lei de Hardy-Weinberg: As propores dos gentipos no mudam de gerao para gerao:

(p + q)2 =p2 + 2pq + q2 = 1

As freqncias genotpicas da populao permanecero constantes, em equilbrio, se as freqncias allicas p e q se mantiverem constantes

Frequncias genotpicas aps uma gerao de acasalamento ao acaso

SPTZ vulo

A1(p) p2A1A1 pqA1A

2

A2 (q) pqA1A2 q2A2A2 q

Total
p q 1

A1 (p) A2 (q)

Total

Demonstrao que as freqncias allicas (gnicas) no se alteraram de uma gerao a outra

Nos pais as freqncias allicas eram p e q e na

descendncia:

p = p2A1A1+ pqA1A2 = p (p+q) = p

q = pqA1A2 + q2A2A2 = q (p+q) = q

Exemplo do gene CCR5

0,906 para o alelo normal CCR5 0,094 para o alelo CCR5

p2 = 0,906 x 0,906 = 0,821 q2 = 0,094 x 0,094 = 0,009 2pq = (0,906 x 0,094) + (0,094 x 0,906) = 0,170

Determine frequency of the CCR5 gene

Observed relative # of people Genotype freq Derived allele freq

Genotype
CCR5/CCR5 CCR5/DCCR5 DCCR5/DCCR5
Total # of individuals

Allele

647 134 7 788

.821 .168 .0108 1

CCR5
DCCR5

.906

Freq CCR5 gene= 2(647) + (134) = .906 2(788)

Se o locus tem 3 alelos, com freqncias p, q, r A distribuio genotpica pode ser determinada por: (p + q +r)2

RFP

Uso da Lei de Hardy-Weinberg

A principal aplicao prtica da Lei de HardyWeinberg em Gentica Mdica na consulta gentica para distrbios autossmicos recessivos

Risco Populacional?
Usando a equao de Hardy-Weinberg

p2 + 2pq + q2 = 1
onde p = alelo normal q = alelo para a doena e considerando que p + q = 1

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao q2 = 1/10,000 ento q = 1/100

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao q2 = 1/10,000 ento q = 1/100 p = 99/100

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao q2 = 1/10,000 ento q = 1/100 p = 99/100 2 x p x q = 2 x 1 x 1/100

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao q2 = 1/10,000 ento q = 1/100 p = 99/100 2 x p x q = 2 x 1 x 1/100 2pq = 1/50

Exemplo de clculo
Doena est presente em 1/10,000 da populao q2 = 1/10,000 ento q = 1/100 p = 99/100 2 x p x q = 2 x 1 x 1/100 2pq = 1/50 1/50 da populao portador do gene

(p2 + 2pq + q2 = 1)

Freqncia observada da doena recessiva na populao q2

(Fenilcetonria - PKU = 1/10,000)

ento:

portadores)

q2 = 1/10,000 q = 1/100 (no a freqncia de

p+q=1 p = 1 q = 1 1/100 = 99/100

Freqncia de portadores (2pq) 2pq = = = = 2 (99/100 x 1/100) 2(~1 x 1/100) 2/100 1/50

Probabilidade de um casal vir a ter uma criana com PKU ( q2) : 1/50 x 1/50 x = 1/10,000

Genes and Genotype frequencies for X-linked disorders

Sex Genotype Phenotype normal
Approximate incidence

Male

X+

p = .92

Xcb
Female X+ X+ X+ Xcb Xcb Xcb

Color blind
normal normal Color blind

q = .08
p2=.8464 2pq= .147 q2= .0064

RFP

Fatores que perturbam o equilbrio de Hardy-Weinberg

Suposies: 1. A populao grande e as reprodues so aleatrias com relao ao locus em questo

RFP

Fatores que perturbam o equilbrio de Hardy-Weinberg

Excees Reproduo Aleatria: 1. Estratificao; 2. Casamento Preferencial; 3. Consanginidade

Inteligncia normal

Heredograma hipottico mostrando o Coeficiente de Consanguinidade (r)

Heredograma hipottico mostrando o Coeficiente de Endocruzamento (f)

RFP

Fatores que perturbam o equilbrio de Hardy-Weinberg

Suposies: 2. As freqncias allicas permanecem constantes com o tempo

RFP

Fatores que perturbam o equilbrio de Hardy-Weinberg

Excees Constncia das Freqncias Allicas: 1. Mutao e Seleo; 2. Deriva Gentica; 3. Fluxo Gnico

Sistemas ABO e MN

RFP

PROBLEMAS ESPECIAIS DE IDENTIFICAO

RFP

PROBLEMAS ESPECIAIS DE IDENTIFICAO

RFP

ALELOS DETECTADOS DNA PCR/STR 04F07158 Marcadores VALMOR ARMANDO Cromossomo Y DYS391 11 11 DYS389I 13 13 DYS439 12 12 DYS389II 30 30 DYS438 12 12 DYS437 15 15 DYS19 14 14 DYS392 13 13 DYS393 12 12 DYS390 24 24 DYS385 11 / 14 11 / 14 Compatvel com uma mesma linhagem patrilnea.
R. F. Pilotto (2004)

ALELOS DETECTADOS DNA PCR/STR 04F07158

Marcador Gentico D8S1179 D21S11 D7S820 CSF1PO D3S1358 TH01 Localizao Cromossmica (8) (21) (7q11.21-22) (5q33.3-34) (3p) (11p15.5) Posio dos Alelos

M
12,0 e 14,0 30,0 e 33,2 10,0 e 12,0 12,0 e 12,0 17,0 e 17,0 9,3 e 9,3

C
13,0 e 14,0 31,0 e 33,2 8,0 e 10,0 12,0 e 12,0 15,0 e 17,0 9,0 e 9,3

AF
13,0 e 14,0 29,0 e 30,0 8,0 e 10,0 12,0 e 12,0 15,0 e 16,0 6,0 e 6,0

FREQ
28,50% 00,00% 16,20% 32,60% 29,20% 00,00%

PI
1,7544 EXCLUI 3,0864 3,0675 1,7123 EXCLUI

D13S317
D16S539 D2S1338 D19S433 vWA TPOX D18S51 AMELOGENINA

(13q22-31)
(16q24-qter) (2q35-37.1) (19q12-13.1) (12p12p-ter) (2p23-2per) (18q21.3) X/Y

9,0 e 10,0
8,0 e 10,0 20,0 e 24,0 12,0 e 15,2 17,0 e 18,0 8,0 e 10,0 14,0 e 17,0 XX

9,0 e 11,0
8,0 e 12,0 20,0 e 23,0 12,0 e 14,0 17,0 e 18,0 9,0 e 10,0 12,0 e 14,0 XY

11,0 e 11,0
11,0 e 12,0 17,0 e 17,0 13,0 e 13,0 14,0 e 17,0 8,0 e 12,0 12,0 e 14,0 XY

29,80%
25,00% 00,00% 00,00% 27,40% 00,00% 13,30% -

3,3557
2,0000 EXCLUI EXCLUI 1,8248 EXCLUI 3,7594 -

D5S818 FGA

(5q21-31) (4q28)

10,0 e 13,0 20,0 e 24,0

10,0 e 12,0 20,0 e 24,0

11,0 e 12,0 24,0 e 24,0

36,90% 15,00%

1,3550 3,3333

NDICE DE PATERNIDADE ACUMULADO: NIHIL PROBABILIDADE DE PATERNIDADE: NIHIL CAPACIDADE DE EFICINCIA DOS MARCADORES: EXCLUSO RESULTADO: NEGATIVO - EXCLUSO DA IMPUTADA PATERNIDADE

Rui Fernando Pilotto (2004)

Locus do DNA
D1S7 (MS1)1 D2S44 (YNH24)2 D4S163 (SLI604)1 D5S110 (LH1)2 D6S132 (SLI1090)2 D7S467 (SLI989)1 D10S28 (TBQ7)1 D17S79 (V1)1

Irma
7,48 6,06 1,74 1,51 7,48 4,48 5,66 2,70 4,45 3,69 4,50 4,50* 3,95 2,02 1,52 1,30

Valmor
10,18 7,48 1,51 1,22 7,48 4,30 3,96 2,70 3,69 3,14 4,50 2,23 2,02 1,79 1,52 0,80

Armando
10,18 5,40 3,53 1,22 5,75 1,98 3,11 2,54 2,86 1,88 4,83 2,23 3,60 1,79 1,30 0,80

FREQ. % 2,00

IND. PAT. no aplicvel

2,00

no aplicvel Excluso

Excluso

Excluso

8,27

no aplicvel

8,27

no aplicvel

2,00

no aplicvel

Parentes em Primeiro Grau

50%

50%

100%

50%

Parentes em Segundo Grau

25%
25%

25%

Parentes em Terceiro Grau

12.5%