Secretagogos de insulina

Dra. Lagioia Mara Soledad Servicio de Nutricin y Diabetes Hospital Durand

Los hipoglucemiantes orales se dividen en grupos de acuerdo con sus caractersticas qumicas y farmacolgicas

Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Insulinosensibilizadores: biguanidas y glitazonas. Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y liraglutide. Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina.

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALES INCRETINAS

Mejora la secrecin de insulina dependiente de glucosa Sitagliptina Exenatide INSULINOSENSIBILIZADORES INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA Retardan la absorcin de los carbohidratos Acarbosa

Reducen la excesiva produccin de glucosa heptica

GLP 1 Glitazonas Metformina

INSULINOSECRETAGOGOS Estimulan la secrecin de insulina Sulfonilureas

Reduce Hiperglucemia
Glitazonas

Repaglinida Nateglinida

Metformina Reducen la resistencia perifrica a la insulina

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

INSULINOSECRETORES
SULFONILUREAS:
- Primera Generacin: clorpropamida. - Segunda Generacin : glibenclamida, glipizida y gliclazida. - Tercera Generacin: glimepirida.

MEGLITINIDAS:
- Repaglinida - Nateglinida

Sulfonilureas
MECANISMO DE ACCIN Las SU se unen a un receptor especfico de la clula beta pancretica y producen la secrecin de insulina por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarizacin de la membrana de la clula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la estimulacin de la secrecin de la hormona. Las SU disminuyen la glucemia slo en presencia de un pancreas funcionante

Cierre canal K+ Apertura canal Ca++

Hgado
Gluconeognesis Glucosa

Su

Ca++ K+ Glucogenlisis PHG Glucemia

Receptor Despolarizacin Su
(Ca++) Insulina

Captacin muscular glucosa Secrecin insulina Glucosa Insulina

Clula b

GLUT-4

Msculo

Glucosa Glucolisis
Ciclo Krebs

MECANISMO DE ACCIN DE SULFONILUREAS

Glucgeno

Absorcin, metabolismo y excrecin

Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) Son metabolizadas en hgado y sus metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en hgado forman metabolitos sin accin hipoglucemiante La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorcin

Clorpropam Glibenclami Glipizida ida da Biodispo nibilidad Ligadura proteica

Glimepirida

>90 95

90 99

95 98

100 99.5

Vida media (hs) Duracin de accin Excrecin por orina

33
60 +++

4-8
12 +/-

4
8-12 +/-

12
24 +/-

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

FARMACO
CLORPROPAMI DA

METABOLIS METABOLI MO TOS HEPATICO ACTIVOS ACTIVOS

VIA DE VIDA ELIMINACION MEDIA(H) RENAL 80-90% 36 h RENAL 50%BILIAR 50% 10 h

GLIBENCLAMI HEPATICO DA

GLICLAZIDA
GLIPIZIDA

HEPATICO
HEPATICO

INACTIVO
INACTIVO

RENAL 70% BILIAR 30%

RENAL 20% BILIAR 80%

6-12 h 20 h
3 4 h

GLIMEPIRIDA

HEPATICO

INACTIVO

RENAL 60% BILIAR 40%

9h

Considerando la vida media y la duracin de accin

Accin rpida: glipizida
Accin intermedia: glibenclamida, gliclazida.

Accin prolongada: Clorpropamida, Glimepirida.

Esquemas teraputicos
Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacutica de accin prolongada en dosis tiles para ser administradas una vez por da.

DROGA

DOSIS INICIAL

DOSIS USUAL 250 - 500 mg/da

DOSIS MAXIMA 750 mg/da

NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Comp 250mg -Diabinese -Trane

Clorpropamida 250
mg/da

Glibenclamida 2.5 mg/da 5-10

mg/da

15-20 mg/da Comp 5 mg - Euglucn - Daonil - Glidanil - Gardotn Comp 2-4 mg - Amaryl - Endial - Glemaz - Lomet - Diabutil

Glimepirida

1-2 mg/da 2-4 mg/da 8 mg/da

DROGA

DOSIS INICIAL
80 mg/da

DOSIS USUAL
160 mg/da

DOSIS NOMBRE MAXIMA COMERCIALY PRESENTACION

320 mg/da Comp 80 mg -Diamicron -Unava

Gliclazida

Gliclazida MR
Glipizida

30 mg/da

30-90 mg/da

120 mg/da

Comp 30 mg - Diamicron MR
Comp 5 mg -Minodiab

2.5 mg/da

5-10 mg/da

15-20 mg/da

Interacciones Medicamentosas
Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 en el hgado, de modo que los medicamentos que inducen a estas enzimas pueden aumentar la depuracin de las sulfonilureas, como es el caso del antibitico rifampicina. Adems, por razn de que las sulfonilureas se unen a protenas del plasma sanguneo, el uso de medicamentos que tambin se unan a estas protenas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unin, causando un aumento en su depuracin.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS

POTENCIAN SU ACCION
DISMINUYEN SU ACCION

-Alcohol -Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados -Fibratos -Inhibidores de MAO -Cumarnicos

-Corticoides

- Furosemida y tiazidas - Fenilhidantona - Acido nicotnico - Inmunosupresores - Estrgenos

Efectos adversos
- Hipoglucemia: puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la dosis.

Efectos adversos
Ganancia de peso: El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energtico mejora si no se reduce la ingesta calorca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalmico directo de la insulina

Efectos adversos
Digestivos: nauseas, vmitos, ardor epigstrico, estreimiento o diarrea, sabor metlico. Hipersensibilidad: raramente ictericia colesttica, reaccin alrgica cutnea (fotosensibilidad, erupcin cutnea, prpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemoltica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Efectos adversos
- Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclnico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reaccin tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y sndrome de secrecin inadecuada de ADH con retencin de lquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retencin de fluidos.

Contraindicaciones
Alergia a sulfamidas o diurticos tiazdicos, debido a su similitud estructural. - Insuficiencia renal grave. - Insuficiencia heptica grave. Diabetes tipo I. Perdida de peso. Todas las SU se acumulan en pte hepatopata y ancianos.

CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al frmaco Insuficiencia Heptica Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS
Mecanismo similar a las SU. Actan sobre un sitio diferente dentro de la clula beta. Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%. Inicio accin rpido y duracin corta: regulador prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de secrecin insulnica

Menos episodios de hipoglucemia que SU.

Eficacia teraputica similar a SU.

MEGLITINIDAS
Definicin Clasificacin
Nuevos insulinotrpicos, no SU

Repaglinida: Derivado del cido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina

Similar a las SU a traves de los canales de K+
Absorcin Rpida: 15 min post administracin

Mecanismo de Accin

Pico de Accin: 0.5-2.0 h Duracin de la Accin: Corta: 3 a 4 h

Restaura primera fase de secrecin de Insulina

Metabolismo Va de Eliminacin

Va sistema de oxidasas de funcin mixta

80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL

MEGLITINIDAS

SU

GLUCEMIA
INSULINA

tiempo

REPAGLINIDA: 2 3 dosis/da?
30
20
DE-CE DE-CO-CE

10
0

12

16

t (h)

Diabetes Care, 25: 342-346, February, 2002

DROGA

DOSIS INICIAL

DOSIS USUAL

DOSIS MAXIMA

NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION

Repaglinida

0.5- 1 mg

1- 4 mg

16 mg (no Comp 0.5-1-2 mg mas de 4 mg -Novonorm antes de -Sestrine cada -Cravenorm comida) - Glukenil
720 mg Comp 120- mg -Starlik

Nateglinida

120 mg

120- 240 mg

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS UNA COMIDA UNA PILDORA

VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *

300Glucosa plasmtica (mg/dl)

200-

MEGLITINIDAS

Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas Normal

100-

00600 1200 1800 2400 0600 Tiempo (horas)

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

Uso y efectos adversos

Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Eficacia similar a la SU Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. Cefaleas y trast. gastrointestinales.

Contraindicaciones:
Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancretica. Embarazo o lactancia. Insuficiencia heptica. Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.