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Dr Ricardo Illescas Unidad de Infectologa Servicio de Medicina Interna N 1 Hospital Nacional Guillermo Almenara
INTRODUCCIN
A pesar de los avances en tratamiento y prevencin, la
NF sigue siendo una de las complicaciones ms temidas y causa importante de morbilidad as como de modificacin de los esquemas de QMT LA NF es una urgencia y en la era previa a la terapia antibitica la mortalidad alcanzaba el 75% Actualmente la mortalidad ha disminuido a 5% en pacientes con tumores slidos y hasta el 11% en algunas malignidades hematolgicas
Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv166iv169, 2009
DEFINICIN
Fiebre: un episodio de temperatura >38.5C o una
T de >38C sostenida por 1 hora Neutropenia: Conteo absoluto de neutrfilos 500 cels/mm3 o un conteo que se espera descienda a 500 en las siguientes 48 horas Considerar la Neutropenia Funcional (alteracin en su funcin de fagocitosis) Confirmar este grado de neutropenia con el frotis de sangre perifrica
Fever in the neutropenic adult patient with cancer. UPTODATE Sep, 2010
INTRODUCCIN
Fiebre durante la neutropenia: 10%50% en
tumores slidos y 80% en malignidad hematolgica durante > 1 ciclo de QMT Se documenta la etiologa infecciosa en promedio solo en el 20%30% Ocurre bacteremia en el 10 a 25%, siendo ms frecuente en pacientes con neutropenia prolongada o profunda
Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011;52
Alto Quimioterapia de induccin / consolidacin para leucemia aguda, TPCH autlogo o alognico
Disrupcin de membranas mucosas Duracin de la neutropenia profunda < 0.1 G/L Neutropenia Febril
+ 7 das 5 20 %
+++
7 das
80 100%
Bacterias
Hongos
70 - 90%
5 - 20%
Virus
Parsitos
2 - 5%
<1%
N
Baja Incidencia de NF
Bacteriemia 5-10%
Otras IDM 5-10% Infecciones documentadas clinicamente 10-20% FOD 60-70%
IMD: Infecciones documentadas microbiolgicamente FOD: Fiebre de origen desconocido
Alta Incidencia de NF
Bacteriemia 25-35%
FOD 40-50%
Causas de Fiebre en Pacientes con Neoplasias Hematolgicas (n=1773) o Tumores Slidos (n=585)
NEOPLASIAS HEMATOLGICAS
Infeccin microbiolgicamente documentada con bacteriemia Otra infeccin documentada microbilogicamente
TUMORES SLIDOS
Bacteriemias por Organismos nicos debidas a Bacterias Gramnegativas y Gram-positivas en Pacientes con Neutropenia Febril
Evolucin de la Mortalidad debida a Infecciones Bacterianas en Pacientes con Cncer con Neutropenia
80
% Mortalidad
60
40
20
1970
1980
2000 N
Valoracin del riesgo: Alto riesgo vs bajo riesgo Pruebas especficas y cultivos Qu terapia antibitica y en qu contexto? Modificacin de la terapia: cundo y cmo? Duracin de la terapia Cundo debera darse profilaxis antibitica? Cundo terapia antifngica emprica? Decidir entre Terapia Emprica y Terapia Anticipada (preemtive therapy) Profilaxis antiviral Rol de los factores de crecimiento hematopoytico Manejo de las infecciones asociadas a catteres Precauciones ambientales
Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-e93
1. Evaluacin del Riesgo Diferencia entre los Pacientes de Alto Riesgo y los de Bajo Riesgo
Fiebre + Neutropenia
Evaluacin del Riesgo
Corta duracin (<7 d) Tumor slido, linfoma o mieloma No Ninguno identificado Neutropenia Cncer Sepsis Severa Sitio de Infeccin Larga duracin (>7d) Leucemia Aguda S Abdomen, pulmn, catter venoso central, sistema nervioso central Presente
Ausente
Co-morbilidades
21 d
Puntuacin MASCC
21 d
Bajo Riesgo
Es posible terapia Oral?
Alto Riesgo NO
Terapia Antibitica endovenosa
Si
Terapia Antibitica Oral
Puntuacin del ndice de Riesgo MASCC: Multinacional Association for Supportive Care in Cancer Risk Index Score
(Puntuacin derivada de la ecuacin logstica del modelo predictivo del MASCC)
Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)
(The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk-Index Score: MASCC)
Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)
Estos pacientes deben recibir inicialmente terapia antibitica emprica EV en el hospital (B-I)
Metanlisis de la Profilaxis con Fluoroquinolonas de 1 Generacin (FQ) vs Placebo: Punto de Corte: Bacteriemia por bacilos G(-)
Cruciani, Clin Infect Dis, 1996
0.1
A favor de la FQ
1.0
10.0
A favor de los N controles
Metanlisis de la Profilaxis con Fluoroquinolonas de 1 Generacin (FQ) vs Placebo: Punto de Corte: Mortalidad Relacionada a la Infeccin
Cruciani, Clin Infect Dis, 1996
0.38 (0.21-0.69)
0.1
A favor de la FQ
1.0
10.0
1983-1985 Nmero de pacientes Profilaxis con FQ Bacteriemia con Gram (-) Bacteriemia con E. coli FQ-resistente Mortalidad infecciosa 2% 219 1% 12% 0%
2.
La profilaxis con FQ debe ser considerada para los pacientes de Alto Riesgo con una neutropenia profunda y de duracin estimada prolongada (IDSA B-I) Levofloxacina Ciprofloxacina Guas Europeas: A-I Se recomienda una estrategia sistemtica de monitoreo del desarrollo de resistencia a FQ en los bacilos Gram (-) (A-II) No se recomienda agregar agentes activos contra Gram (+) a la profilaxis con FQ (A-I). No se recomienda rutinariamente profilaxis antibacteriana para los pacientes con Bajo Riesgo en quienes se anticipa una neutropenia menor de 7 das (A-III)
MORTALIDAD 50%
1970-71: Inicio de los mismos antibiticos pero apenas apareca la fiebre MORTALIDAD 26%
El Inicio Inmediato de la Terapia Antibitica Combinada (Penicilina Antipseudomnica + Aminoglucsido) al Inicio de la Fiebre es la Piedra Angular del Manejo del los Pacientes con Cncer en Neutropenia
La Monoterapia con un Antibitico Betalactmico Bactericida de Amplio Espectro es Tan Efectivo como la Combinacin con Betalactmico + Aminoglucsido
Uso de Vancomicina en Primera Lnea en el Tratamiento Emprico de Pacientes Neutropnicos Febriles: No se Recomienda (A-I)
EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-8
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4
Cefta + Amika
10
Uso de Vancomicina como Terapia Emprica de Segunda Lnea para Pacientes con Fiebre Persistente (>72h) en Pacientes con NF
Cometta et al. for the EORTC-IATG, Clin Infect Dis, 2002; 37: 382-9
Tiempo total para la defervescencia
1.0
.8
.6
.4
Placebo Vancomicina
.2
0.0 0 3 6 9 12 15
Das
Eleccin de la Terapia Emprica Antibitica Endovenosa en los Pacientes con Cncer y Neutropenia Febril de Alto Riesgo (IDSA 2011)
Neutropenia Febril en Pacientes de Alto Riesgo
Cefalosporinas de 3era 4ta generacin (A1) o Carbapenem (A1) o Penicilina Antipseudomnica +Inhibidor de -lactamasa (A1)
+ Aminoglicsido (BIII)* Si: Sepsis severa o shock sptico Sospecha de infeccin con P. aeruginosa Bacterias Gram-negativas resistentes
+ Glicopptido (BIII) Si: Sepsis severa o shock sptico Infeccin relacionada a Catter intrvascular Sospecha de infeccin con bacteria Gram-positiva resistente Infeccin de piel y tejidos blandos Neumona
9 33
72 8 10 5 1 3 3 2 146
9 26
71 6 10 1 1 2 2 1
1 0
36 0 4 0 0 2 0 1
8 6
70 1 10 4 1 3 2 2
9 33
71 8 10 5 1 3 3 2
6 0
69 0 10 3 1 3 2 0
7 33
70 8 10 4 1 3 3 1
1 14
58 2 8 1 2 0 0
5 7
68 0 10 2 1 3 2 0
7 33
70 8 10 3 1 3 3 1
5 0
69 0 10 3 1 3 2 0
6 1
40 1 8 1 2 2 0
9 33
72 8 10 5 1 3 3 2
9 33
72 8 10 5 1 3 3 2
7 2
43 2 8 1 2 2 0
5 27
69 0 9 2 1 3 2 2
9 33
72 8 10 5 1 3 3 2 146
E.coli BLEE+
E.coli BLEEKlebsiella pneumoniae, BLEE+ Klebsiella pneumoniae, BLEE Citrobacter freundii Serratia macescens Proteus mirabilis Enterobacter aerogenes Morganella morganii Total Cepas
TRATAMIENTO EMPRICO
Un metanlisis encontr ventajas del uso de monoterapia
con B-lactmico de amplio espectro vs B-lactmico + aminoglucsidos, encontrndose menos efectos adversos pero con igual sobrevida. Cefepime podra usarse para inicio de tratamiento emprico en 1lnea1. Yahav et al encontraron un aumento en mortalidad asociado a su uso2, sin embargo la FDA no encontr un incremento estadsticamente significativo con su uso (RR, 1.20; 95% CI, 0.821.76).3
1.- Beta-lactam versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev 2003
2.- Yahav D, Paul M, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338-48.
3.- U.S. Food and Drug Administration. (2009). "Information for Healthcare Professionals: Cefepime (marketed as Maxipime)." Retrieved June 21, 2009
Betalactmicos antipseudomnicos como terapia emprica inicial en neutropenia febril: Comparacin de los betalactmicos
(Revisin 2010. The Cochrane Collaboration)
Se revis 44 estudios que compararon antibiticos en NF: Cefepime result en una mortalidad significativamente mayor comparada con los otros antibiticos. El riesgo fue 39% mayor. Piperacilina/tazobactn result en una menor mortalidad comparado con los otros antibiticos. Los otros antibiticos (ceftazidima, imipenem, meropenem) mostraron eficacia comparable. La menor tasa de cambio de antibitico fue con imipenem o meropenem pero a costa de mayor diarrea por C difficile. Conclusin: Piperacilina/tazobactn podra ser el antibitico de eleccin en neutropenia febril en centros donde el perfil de resistencia local no obliga a usar carbapenemes. No debe usarse cefepime.
Algoritmo Para el Ajuste de la Terapia Antimicrobiana Emprica Basada en Resultados de Cultivos y Respuesta Clnica
Terapia Antibitica Emprica
Reevaluacin
Si etiologa es identificada, ajuste los antibiticos de acuerdo a susceptibilidad + respuesta clnica Resolucin de la Fiebre? Si Bajo Riesgo Alto Riesgo No Reevaluar Deterioro clnico? Nuevo foco de infeccin Contine antibiticos orales. Considere cambiar de Intravenoso a oral. Contine antibitico intravenoso No Contine antibiticos empricos Considere el alta Considere adicionar Terapia Antifngica si hay Persistencia de Fiebre + Neutropenia Si Modifique Terapia Antibitica y considere aadir Agente Antifngico
IFI Probable
IFI Probada
I
No
II
III
IV
No considerado necesario
Signos radiolgicos en la TAC (lesiones densas, bien circunscritas con o sin signos del halo o de la semiluna de aire o cavidades) Negativos
Resultados micolgicos
Negativos
Negativos
Negativos
Tejido positivo
Evidencia clnica de Enfermedad Invasiva por Hongos Evidencia micolgica de IFI Diagnstico Final
No
No
No
No
I.I.M. Posible
I.I.M. Probable
I.I.M. Probada
Histologa
Cultivo
=
= = = = =
Probada
Probable Posible
+ + + +
Micologa
Ninguna
Micologa
Sin clasificacin
Micologa