TOXICOCINTICA

TOXICOCINTICA
A toxicocintica o estudo da relao entre a quantidade de um agente txico que atua sobre o organismo e a concentrao dele no plasma, relacionando os processos de ABSORO, DISTRIBUIO E ELIMINAO do agente, em funo do tempo.

[ ] agente txico Soro/plasma.

O efeito txico geralmente proporcional concentrao do agente txico no plano do stio de ao = tecido alvo. Na prtica mede-se a concentrao do txico no sangue que constitui o rgo acessvel e em constante comunicao com o tecido alvo.

ABSORO

Absoro a passagem de substncias do local de contato para a circulao sangunea. Barreiras Membranas rgos/capilares

ABSORO
Espessura 7 a 9 nm

A passagem atravs das membranas depende de fatores relacionados substncia e da caracterstica da membrana.

ABSORO
Fatores relacionados substncia HIDROSSOLUBILIDADE

Capacidade de se dissolver em gua.

Substncias hidrossolveis so mais permeveis em membranas celulares. LIPOSSOLUBILIDADE Capacidade de se dissolver em lipdeos.

ABSORO
COEFICIENTE DE PARTIO LEO-GUA OU LIPDEO-GUA

Lipossolubilidade Hidrossolubilidade

Quanto maior mais fcil o transporte da substncia atravs da membrana

TAMANHO E CARGA DA PARTCULA A SER ABSORVIDA Partculas hidrossolveis com at 8 (=0,1 nanmetro = 10-10 m) Ctions dificuldade de passagem poros possuem carga positiva presena de protenas e clcio. nions maior facilidade

ABSORO
Mecanismos de transporte atravs das membranas: Transporte passivo;

Transporte ativo;
Pinocitose; Difuso facilitada.

TRANSPORTE PASSIVO
Mecanismo dependente de um gradiente de concentrao. Este processo compreende a filtrao, que a passagem de molculas polares, hidrossolveis, pelos poros aquosos das membranas e a difuso lipdica, que a passagem de molculas hidrofbicas (de tamanho maior que 600 daltons). Eletrlitos fracos (substncias de natureza cida ou alcalina), possuem na sua forma ionizada baixa afinidade por lipdios. Somente a sua forma no ionizada consegue transpor as membranas.

TRANSPORTE PASSIVO

Equao de Henderson Hasselbach: Para cidos: pKa pH = log [ molculas] [ons] Para bases: pH pKa = log [ molculas] [ons]

DIFUSO FACILITADA
Neste processo, a substncia transportada por carregador, sem contudo haver consumo de energia. Diferente do processo de transporte ativo, aqui a passagem atravs das membranas se faz a favor de um gradiente de concentrao.

PINOCITOSE
um processo especial de passagem de partculas lquidas atravs das clulas, por mecanismo semelhante a fagocitose, que a ingesto de partculas slidas por clulas especiais.

TRANSPORTE ATIVO
Processo caracterizado por consumo de energia, movimento de substncias contra um gradiente de concentrao e a existncia de protenas carreadoras de molculas, as quais apresentam seletividade perante as substncias e se saturam em altas concentraes.

TRANSPORTADORES

ABSORO PELA PELE E MUCOSAS

A pele relativamente impermevel a maioria dos ons, bem como as solues aquosas, entretanto permevel a grande nmero de toxicantes slidos, gases e lquidos.

ABSORO PELA VIA RESPIRATRIA

ABSORO PELA VIA RESPIRATRIA

A absoro de gases e substncias volteis depende basicamente de sua solubilidade no sangue. A medida que as molculas de gases atingem os alvolos, vo sendo dissolvidas no sangue e distribudas para os tecidos. Equilbrio dinmico: molculas contidas no ar inspirado e as dissolvidas no sangue.

ABSORO PELO TRATO DIGESTIVO

O Grau de ionizao varivel conforme o pH do meio; O cido benzico ioniza-se intensamente conforme aumenta o pH; A anilina ioniza-se mais em pH cido. Logo: o cido benzico melhor absorvido em meio cido, e a anilina em meio alcalino.

Ingesto acidental, por meio de gua ou alimentos contaminados, voluntria (suicida); Microvilosidades, grande rea de superfcie; Mucosa, barreira; pH, pKa; Facilidade de substncias lipoflicas.

DISTRIBUIO
Os xenobiticos so distribuidos pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos. Portanto a distribuio depende muito do fluxo sanguneo e linftico nos diferentes rgos, alm de sofrer interferncia de outros fatores tais como fixao as molculas proteicas, diferenas regionais de pH e coeficiente de partio leo/gua de cada substncia.

Tecidos que recebem grande circulao dos fluidos:

CORAO, CREBRO E FGADO

Tecidos que recebem menor circulao dos fluidos:

OSSOS, UNHAS E DENTES

EQUILBRIO DE DISTRIBUIO

DISTRIBUIO
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIO

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DA SUBSTNCIA

Molculas lipossolveis atravessam facilmente as membranas, deslocando-se rapidamente de um compartimento para o outro.

Molculas polares possuem distribuio restrita e nem sempre chegam a todos os tecidos.
CO hemoglobina Flor, Chumbo, Lantandeos tecidos sseos Paraquat pulmo Organoclorados tecido adiposo

DISTRIBUIO
NVEL DE PROTENAS PLASMTICAS
A poro de xenobiticos complexada com as protenas temporariamente inativa e incapaz de atravessar as membranas, enquanto a poro no complexada o faz livremente.

GRAU DE COMBINAO PROTEICA = AFETA A DISTRIBUIO DOS XENOBITICOS

O COMPLEXO SE MANTM NA CIRCULAO SISTMICA

TRANSFERNCIA PARA OUTROS COMPARTIMENTOS DIFICULTADA.

DISTRIBUIO
COMPLEXAO DE AGENTES TXICOS COM PROTENAS
Os agentes txicos que alcanam o leito vascular circulam com o sangue, livres ou complexados.

HEMCIAS; LIPOPROTENAS; ALFA 1 GLICOPROTENA CIDA; ALBUMINA;

Frmacos de carter cido: Fenobarbital, Fenilbutazona, Naproxeno, Indometacina, cido Valprico... Frmacos de carter bsico: Quinidina, Propranolol, Imipramina... Frmacos lipossolveis de carter bsico: Clorpromazina, Imipramina, Anestsicos locais, ...

DISTRIBUIO
BARREIRAS BIOLGICAS
Cada membrana constitui uma barreira na passagem de substncias dissolvidas no sangue para os tecidos.

BARREIRA HEMATOENCEFLICA. BARREIRA PLACENTRIA.

DISTRIBUIO
VOLUME DE DISTRIBUIO
o parmetro toxicocintico que indica a extenso da distribuio de uma substncia. Esse ndice expressa o volume terico dos compartimentos, onde o xenobitico estaria uniformemente distribudo.

O valor de Vd relativamente pequeno indica que a maior frao do xenobitico permanece no plasma, provavelmente como resultado da fixao proteica.

BIOTRANSFORMAO
BIOTRANSFORMAO A COVERSO METABLICA DE SUBSTNCIAS ENDGENAS E XENOBITICOS PARA COMPOSTOS COM MAIOR SOLUBILIDADE EM GUA.

BIOTRANSFORMAO
Os xenobiticos que adentram o organismo so posteriormente excretados atravs da urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secrees, sob a forma INALTERADA ou MODIFICADA QUIMICAMENTE.

AS PROPRIEDADES FSICOQUMICAS DA MOLCULA DETERMINAM O COMPORTAMENTO CINTICO.

Substncias lipoflicas so facilmente absorvidas, porm difceis de serem excretadas
Substncias hidroflicas tm absoro mais precria, porm fcil excreo.

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TIPOS DE REAES

INATIVAO DE SUBSTNCIAS; ATIVAO DE SUBSTNCIAS;

FARMACOLOGICAMENTE ATIVAS OU TXICAS???

De modo geral, os agentes txicos so inativados pela biotransformao. Da o nome destoxificao ou desintoxicao antigamente utilizado para designar o fenmeno de biotransformao.

BIOTRANSFORMAO

A biotransformao se faz, na maioria das vezes, em etapas sucessivas, com a participao de vrias enzimas. A rapidez das reaes nem sempre permite a deteco dos metablitos intermedirios.

BIOTRANSFORMAO
BIOTRANFORMAO TODA ALTERAO QUE OCORRE NA ESTRUTURA QUMICA DA SUBSTNCIA, NO ORGANISMO.

Reaes catalisadas por Enzimas inespecficas, ou ocorrem reaes no enzimticas.

BIOTRANSFORMAO
DISTRIBUIO DA ENZIMAS BIOTRANSFORMADORAS DE XENOBITICOS
Fgado Pele Pulmo Mucosa nasal Rins Olhos TGI Microflora intestinal

BIOTRANSFORMAO

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BIOTRANSFORMAO
A biotransformao pode ocorrer atravs de 2 tipos de reaes de metabolizao:

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TIPOS DE REAES PARA FINS DIDTICOS:

PRIMEIRA FASE: Reaes de Oxidao, Reduo e Hidrlise.

(Essas reaes expem ou introduzem um grupamento funcional, -OH, -NH2, -SH ou -COOH)

SEGUNDA FASE: Conjugao ou Sntese.

(Glicuronidao, sulfonao, acetilao metilao, conjugao com a glutationa).
O tipo de reao depende exclusivamente da estrutura qumica do substrato e das enzimas atuantes.

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OXIDAO
A oxidao uma reao qumica na qual o substrato perde eltrons. A reao por adio de oxignio foi a primeira a ser descoberta e, por essa razo, recebeu essa denominao. Como exemplo de reaes por adio de oxignio destacam-se a HIDROXILAO, EPOXIDAO E SULFOXIDAO. Entretanto, muitas reaes de oxidao no envolvem oxignio. A mais simples delas a DESIDROGENAO que consiste na remoo de hidrognio da molcula. A maioria dessas reaes so evidenciadas pelo nome da reao ou enzima envolvida. Por exemplo: DESIDROGENAO ALCOLICA, HIDROXILAO AROMTICA, DESAMINAO, DESALQUILAO, DESSULFURAO, entre outras.

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OXIDAO
O principal sistema enzimtico responsvel pela oxidao de xenobiticos o Citocromo P450. Esta enzima uma hemoprotena, com o tomo de ferro em seu ncleo, chamado de P450 porque, em sua forma reduzida est ligado ao monxido de carbono, e tem um pico de absorbncia no comprimento de onda de 450nm. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retculo endotelial liso, mais especificamente, nos microssomos hepticos. Esta enzima a oxidase terminal sistema de oxidases mistas que recebe os eltrons provenientes de outras do fases da reao, se reduz e se liga ao oxignio e ao toxicante, promovendo de fato a oxidao do composto. Outras enzimas esto presentes nos microssomos hepticos e, embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem tambm biotransformar xenobiticos. o caso, por exemplo, do citocromo b5, que est localizado fora das membranas do retculo endoplasmtico.

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REDUO
Essa uma reao qumica atravs da qual o substrato ganha eltrons. So catalisadas por redutases microssmicas e citoslicas e pelas bactrias intestinais. As reaes de reduo podem ocorrer atravs da formao de duplas ligaes nitrognio-nitrognio (azo-reduo) em grupos nitro (NO2). Nesses casos, os compostos amino formados so oxidados e formam metablitos txicos. Assim, as reaes de reduo, freqentemente resultam na ativao do xenobitico em vez de destoxificao. A natureza dessas reaes tambm evidenciada pela sua denominao, como por exemplo, azo-reduo, desalogenao redutora, reduo de carbonila entre outras. A reduo pode ser efetuada enzimaticamente, envolvendo enzimas microssmicas ou no. A enzima Cit P450 redutase, NADPH dependente, localizada fora da membrana do REL, responsvel pela reduo de uma srie de produtos.

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HIDRLISE
uma reao na qual a adio de uma molcula de gua separa o toxicante em dois fragmentos ou molculas menores. O grupo hidroxila (OH) incorporado em um fragmento e o hidrognio no outro. Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de biotransformao. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres, embora amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas. A hidrlise de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas esterases, que podem ser de origem microssmica ou no. Geralmente essas esterases no possuem uma boa especificidade, ou seja, uma esterase pode, alm de hidrolisar steres, provocar a quebra de acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina.

BIOTRANSFORMAO
CONJUGAO Fase II

Conjugao com cido glicurnico O cido glicurnico um derivado 6-carboxil da glicose, formado durante o metabolismo desse acar. Sua forma forma ativa, o cido uridino difosfato glicurnico (UDPGA) formado enzimaticamente na frao solvel do fgado. Esta forma ativa doa o cido glicurnico para se conjugar com o xenobitico e esta reao catalisada pela TRANSGLICURONILASE ou GLICURONILTRANSFERASE, presente na frao microssmica heptica. Os conjugados glicurnicos ou glicurondios so muito polares e, portanto, facilmente excretados do organismo. Em relao s substncias endgenas, so poucas aquelas capazes de sofrerem conjugao glicurnica. Exemplo: tiroxina e bilirrubina. como se o organismo tivesse guardado este tipo de conjugao para a biotransformao de xenobiticos.

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CONJUGAO Fase II

Conjugao com sulfato Este tipo de conjugao quase to comum quanto a anterior. Os produtos da conjugao com sulfatos so sais de sulfatos cidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3), que, em pH fisiolgico so totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. Os ons sulfatos presentes no organismo tambm tero que ser ativados para se conjugarem com os xenobiticos. Esta ativao envolve o uso de ATP e feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3-fosfotransferase. Forma-se, ento, o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato), que a forma ativa do sulfato, presente na frao microssmica heptica e que sob ao da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobitico, formando o conjugado.

BIOTRANSFORMAO
CONJUGAO Fase II
Conjugao com aminocidos A reao consiste na formao de uma ligao peptdica entre o grupo amino de um aminocido, geralmente, a glicina, e o grupo carbonila do xenobitico. Para que essa reao ocorra, indispensvel que o toxicante possua um grupo carboxila. Os compostos formados so excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminocido.

BIOTRANSFORMAO
CONJUGAO Fase II

Conjugao com glutationa Nessa reao, a glutationa (GSH), atravs de seu grupo sulfidrila (nucleoflico), une-se a um carbono eletroflico do toxicante. A reao catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o prpio glutation. A glutationa um tripeptdio (cido glutmico-glicinacistena). O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado, que se acetila para produzir um conjugado do cido mercaptrico que excretado pela urina. Essa reao importante na destoxificao de epxidos e perxidos. A glutationa-S-transferase encontra-se em clulas de muitos tecidos do organismo. Se essa reao diminui significativamente os nveis celulares de glutationa, o organismo pode sofrer danos considerveis devido peroxidao lipdica ou por outros tipos de agresso qumica.

BIOTRANSFORMAO
CONJUGAO
Metilao Tem papel de menor importncia na biotransformao de xenobiticos, exceto na destoxificao do arsnico. Os compostos inorgnicos do arsnico transformamse em metablitos mono e dimetilados, que so menos txicos. A reao consiste na transferncia de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila, amina ou sulfidrila, catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila a SAM (S-adenosil-metionina). A metilao uma reao importante na transformao de compostos endgenos e participa da biossntese de vrios aminocidos e esterides, assim com na metilao do DNA. Enquanto as reaes de fase I ativam grupos funcionais, a metilao os mascara, impedindo que participem das reaes de fase II e, portanto, se o xenobitico metilado, sua taxa de eliminao diminui.

EXCREO - ELIMINAO
Os xenobiticos que penetram no organismo so, posteriormente, excretados atravs da urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secrees, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Este processo , muitas vezes, denominado "Eliminao", embora pelo conceito atual a eliminao envolve o processo de biotransformao. A excreo pode ser vista como um processo inverso ao da absoro, uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobitico no organismo, podem dificultar a sua sada. Basicamente existem trs classes de excreo: Eliminao atravs das secrees, tais como a biliar, sudorpara, lacrimal, gstrica, salivar, lctea; Eliminao atravs das excrees, tais como urina, fezes e catarro; Eliminao pelo ar expirado. O processo mais importante para a Toxicologia a excreo urinria.

TOXICODINMICA

TOXICODINMICA
o estudo da natureza da ao txica exercida por substncias qumicas sobre o sistema biolgico, sob os pontos de vista bioqumico e molecular

A intoxicao inicia-se sempre com a exposio do organismo ao agente toxicante que, geralmente, sofre absoro por variadas vias e atinge o sistema circulatrio (o sangue e a linfa) que se encarregam de transport-lo aos diversos tecidos e rgos, onde o agente txico exerce sua atividade causando-lhe alteraes bioqumicas e fisiolgicas, detectveis pelos sinais e sintomas, ou mediante dados laboratoriais de diagnstico.

TOXICODINMICA
Algumas substncias precisam, antes, passar pela bioativao para ento desencadearem os efeitos txicos. A bioativao envolve a biotransformao da molcula original levando formao de um metablito txico. Assim sendo, os desencadeadores do efeito txico podem ser:

Agente txico original: ex. chumbo, tetrodotoxina, cianeto; Metablito do agente txico: ex. fluorocitrato (metablito do fluoroacetato), cido oxlico (metablito do etilenoglicol);

Espcies reativas de oxignio ou de nitrognio: formao do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquat;
Compostos endgenos: ex. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida.

TOXICODINMICA
Quanto ao modo de ao, os agentes txicos podem ser:

Inespecficos: ex. cidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido, causando irritao e corroso nos tecidos de contato; Especficos: so mais seletivos e causam injrias em determinado(s) tecido(s), sem lesar outros. A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se presena de molculas nas quais o agente txico se liga. Essas molculas-alvo exercem importantes funes no organismo e podem ser enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, protenas reguladoras, cidos nuclicos, etc.
Logicamente, quanto menor for a distribuio da molcula-alvo pelo organismo, mais seletiva ser a ao do agente txico.

TOXICODINMICA
Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes txicos especficos produzem seus efeitos deletrios podem ser agrupados em::

Alterao da expresso gnica; Alterao qumica de protenas especficas;

Alterao do funcionamento de clulas excitveis;

Prejuzo da sntese de ATP; Aumento de clcio intracelular; Induo de estresse oxidativo.