Ventaja de la inhibicin del sistema renina - angiotensina en la proteccin del dao a rgano blanco

2/48

HTA - Definicin
La cifra en que los beneficios de la accin superan a los riesgos y los costos de la omisin

Braunwald 2006

3/48

Continuo cardiovascular
Remodelacin ventricular

IM Aterosclerosis e HVI

Dilatacin ventricular

IC
Interrupcin de la progresin de la enfermedad cardiovascular

Factores de riesgo DM, HTA dislip., obes.

Normoalbuminuria

Enf. terminal y muerte

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

IRCT

EUA (g/min) <20

20-199

> _ 200

4/48

Adaptado de Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.

Los pacientes hipertensos tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares

Estudio de Framingham Riesgo de eventos cardiovasculares por hipertensin en pacientes de 35-64 aos; seguimiento a 36 aos
50
Frecuencia bianual ajustada por edad por 1000

Enfermedad coronaria

.4 45

40 Normotensos Hipertensos 22.7 20 12.4 10 9.5 3.3 0 Varones Mujeres

2.2 11.8

30 21.3

EVC

Arteriopata perifrica
13.9 9.9

IC

6.2 2.4 Mujeres

2.6 3.8

5 2 Varones
2.0 4.9

7.3 3.5

6.3 2.1 Mujeres

3.0 4.2

Varones
3.8 9.1

Mujeres
3.7 5.3

Varones
4.0 10.4

ndice de riesgo Exceso de riesgo

2.0 22.7

Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.

5/48

Complejo sindromtico
Factores genticos Alteraciones distensibilidad

Disfuncin endotelial
Obesidad Adiposidad

Metabolismo anormal lpidos Aterognesis acelerada

SNDROME HIPERTENSIN ARTERIAL

Metabolismo Insulina y glucosa

HVI Coagulacin Funcin renal A. rico

Funcin neurohumoral

6/48

HTA en Mxico (ENSA 2000-RENAHTA 2005)

Hombres n=49,516 Mujeres n=68,225
Factores: Glucosa ( 110 mg/dL) Colesterol ( 200 mg/dL) HTA ( 140/90 mmHg) Obesidad (IMC > 30 kg/m3)

30 25 20 15 10 5 0

27.5%

27.5
19.5% 11.9%
55 o ms 35-54

12.8% 2.9%

2.9
4.1%
20-34

Grupo de edad (aos)

RENATHA 2005. Arch. Cardiol Mex 74:3 Sept. 2004. ENSA 2000

7/48

HTA: asociacin con otros FRC estrs oxidativo y DOB

Cardiopata hipertensiva, bases moleculares e impacto clnico HVI. Remodelacin ventricular y dao miocrdico Cardiopata isqumica. Dao vascular y reserva coronaria Enfermedad vascular cerebral, depende solamente de cifras de TA elevada? Nefropata hipertensiva. Proteinuria como marcador temprano de riesgo CV Mecanismos de SRAA implicados en desarrollo DMT2 CONCLUSIONES

8/48

Historia natural HTA

Aos
60 50 40 30 20 10
Sx. descompensacin funcional tardo Sx. oclusivo tardo

Horizonte clnico

Sx. descompensacin funcional temprano

Sx. oclusivo temprano

HTA persistente Hipercolesterolemia Perfil hipertensivo Perfil aterognico (Dao vasc.) Herencia/Ambiente Dieta

DOB subclnico

Periodo de patognesis

9/48

Efectos de la angiotensina II
Aterosclerosis Vasoconstriccin Hipertrofia vascular Disfuncin endotelial

EVC

Hipertensin Hipertrofia del VI* Fibrosis Remodelado Apoptosis

ICC IM
IR

Muerte

GFR Proteinuria Liberacin de aldosterona Glomeruloesclerosis

10/48

ATII & Estrs oxidativo como un mecanismo comn

LDL colesterol Diabetes Tabaquismo Hipertensin

Deficiencia estrognica Homocistena

Clulas endoteliales y Cs msculo L.V.

O2-, H2O2 ON sintetasa

Disfuncin endotelial Vasoconstriccin Apoptosis endotelial VSMC prolif.

Trombosis

Leucocitos adhesin
11/48

Acumulacin lipdica

Schmieder et al. Lancet 2007; 369:120820.

HTA-Angiotensina II
Dao a rgano blanco

Ang II
Estrs oxidativo

Hipertensin

HVI
ICC IR
12/48

EVC

DM

HVI, es slo una consecuencia de HTA o debe considerarse como un marcador de riesgo cardiovascular?

Remodelacin:
Muerte celular Proliferacin Migracin Cambios en la matriz
13/48

Prevalencia de HVI en hipertensin (ESH)

Medida por ecocardiograma transtorcico
Estadios de hipertensin

Estadio 3: PAS 180; PAD 110 mmHg

90%

12%

30%

Estadio 2: PAS = 160179; PAD = 100110

3% 8%

Estadio 1: PAS = 140159; PAD = 9099 mmHg

10

20

30

80

90

100

Pacientes hipertensos (%)

Tedesco MA et al. Clin Cardiol 2001;24:6037. Schmieder RE et al. J Hum Hyperten 2000;14:597604. Kahan T. J Hypertens 1998;16(suppl 7):2329.
15/48

Regresin de HVI predictores/pronstico

Probabilidad de vida libre de eventos (%)
100 90 80 p = 0.002 Regresores (n = 52)

Rango de eventos (por 100 pacientes-ao)

7 6 5 4 3

70
60 2 50 40 0 100 200 300 400 500 Regresores No-regresores (n = 60) 1 0

No-Regres.

Tiempo evento (sem.)

16/48

Verdecchia P et al. Circulation 1998;97:4854.

Reversin de hipertrofia VI mediante Tx antihipertensivo

20

Disminucin masa VI (%)

15

10

0
Diurticos -bloqueadores Ca- anatgonistas IECA ARA

Schmieder et al. Lancet 2007; 369:120820.

17/48

Mantenimiento de ritmo sinusal desp. de reversin de FA persistente

Efectos hemodinmicos, estructurales, remodelado elctrico
1.0 0.9

Amiodarona + ARA II Amiodarona

Pacientes libres de recurrencias (%)

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 2-ndice de 2 meses menos de recurrencia FA Mayor tiempo de 1a recurrencia de arritmias p = 0.008 Log Rank = 0.007 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390

0.0

Seguimiento (das)
Madrid AH, Moro C et al. Circulation 2002;106:3316.

18/48

 Aterognesis Vasa vasorum hemorragia intraplaca

19/48

HTA:
Cardiopata isqumica
Alfredo Bardaji Rev. Esp. Cardiol. 2006:59(Supl.1)3-19 ATII

1a

2a

3a

4a

5a

6a

Vasa vasorum Hemorragia intraplaca Libre disposicin LDL eritrocitario

P. Moreno . V Fuster 2006
20/47

Cipollone Fazir & Mazzetti. Expert Opin Pharmacother 2006

Angiotensina II, HTA

Angiotensina II
Vasoactivo Proliferativo CsMLV Ca++ Proto-oncogenes c-fos c-jun c-myc Factores crecimiento TGF-B1 PDGF PAI-1 bFGF Pro-oxidativo Macrfago ON Endotelial Lipoxigenasa Ang II-LDL Permeabilidad

Factores Permeabilidad Vascular

Vasoconstriccin

Hipertensin

Acumulacin LDL LDL-Ox

Disfuncin Cs Endoteliales CsMLV Proliferacin Matriz extracelular

Formacin clulas espumosas Apoptosis

Strawn and Ferrario Curr Opin.Lipidol. 13, 505-512, 2002

21/48

Reserva coronaria
Cardiopata hipertensiva
Normotensos (n=68) Hipertensos (n=375)
500 400 300 0.4 200 100 0 0.2 2 0.8 5 4 3

0.6

1
0

0.0
*p<0.05

vs basal

22/48

Scheler & Motz (1999)

 Funcin sistlica conservada (Disf. Diastlica)

Funcin sistlica disminuida

23/48

HTA
I.C. FEVI. CONSERVADA DISFUNCION DIASTLICA I.C. FEVI DISMINUIDA

HTA CARDIOPATIA ISQUEMICA

I.C. FUNCION SISTLICA DISMINUIDA

Infarto inicial

Expansin del infarto (horas a das)

Remodelacin global (das a meses)

24/48

fleon 2008

Programa CHARM
% 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 3.5 aos HR 0.77 (95% CI 0.67 -0.89), p=0.0004 HR Ajustada 0.70, p<0.0001

CHARM-Alternativo
Placebo 406 (40%) 334 (33%) Candesartn

% 50 40 30 20 10 0 0

CHARM-Aadido
Placebo 538 (42.3%) 483 (37.9%)

Candesartn

HR 0.85 (95% CI 0.75 -0.96), p=0.011 HR Ajustada 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 aos

% 50 40 30

CHARM-Preservado

% 50 40

CHARM-Global
Placebo 1310 (34.5%) 1150 (30.2%)

30

Placebo
20 10 0 0

366 (24.3%) 333 (22.0%)

20 10 0 0 1 2

Candesartn

Candesartn
HR 0.89 (95% CI 0.77- 1.03), p=0.118 HR Ajustada 0.86, p=0.051 1 2 3 3.5 aos HR 0.84 (95% CI 0.77 - 0.91), p<0.0001 HR Ajustada 0.82, p<0.0001 3 3.5 aoss

25/47

26/48

HTA y EVC
Subtipos EVC
Tromboemblico 6%

Lacunar 19% Cardioembolico 14%

Hemorragia subaracnoidea 13% Desconocido 32%

Isqumico 71%

Hemorrgico 26%

Hemorragia intracraneana 13%

Desconocido 32%

Otros 3 %
27/48

HTA y EVC
EVC = Enfermedad vascular cerebral Presin arterial sistlica
Edad de riesgo (aos)

Presin arterial diastlica

Edad de riesgo (aos)

Mortalidad por EVC (Riesgo absoluto variable e IC 95%)

8089 7079 6069 5059

Mortalidad por EVC (Riesgo absoluto variable e IC 95%)

256 128 64 32 16 8 4 2

256 128 64 32 16 8 4 2

8089 7079

6069
5059

1
0 120 140 160 180
Presin sistlica habitual (mm/Hg)

1
0 70 80 90 100 110
Presin diastlica habitual (mm/Hg)

Lewington S, et al. Lancet 2002;360:190313.

28/48

Evento cerebrovascular
Proporcin de pacientes con primer evento (%)
8 7 6 5 4 3 2

EVC fatal y no fatal Atenolol

Losartn

Mes de estudio

1
0 0 6 12
4528 4469 4490 4424

Reduccin de riesgo ajustada Reduccin de riesgo no ajustada

18 24 30
4332 4317

24.9%, p=0.001 25.8%, p=0.0006

925 897

36
4273 4245

42
4224 4180

48
4166 4119

54
4117 4055

60
3974 3894

66
1928 1901

Losartn 4605 Atenolol 4588

4408 4372

Dahlf B y col. Lancet 2002;359:995-1003.

29/48

30/48

Nefropata hipertensiva
Lesin renal:
Filtracin glomerular Microalbuminuria o proteinuria Filtracin glomerular Presin glomerular Mala perfusin renal Diltatacin de arteriolas Aferentes y nefroesclerosis Lesin glomerular proliferativa Creatinina srica
Lakkis; Current Hypertension Reports; 2004,3: 30-41

31/48

Factores de riesgo coronario y microalbuminuria

Sensibilidad a sal Sexo masculino Incremento estrs oxidativo Deterioro funcin endotelial Anomala sistema fibrinoltico

Obesidad central Insulino resistencia Bajos niveles C- HDL Hipertrigliceridemia Hipertensin sistlica Paciente Non- dipper

James R Sowers et al. Hypertension 2001; 371053-1059

32/48

Proteinuria como predictor EVC y CI en DMT2

Curvas supervivencia (Mortalidad CV) 1.0 0.9 0.8 150-300 0.7 20 < 150 40 p < 0.001 Incidencia (%)

30

0.6
> 300 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Tiempo(meses)
U-Prot < 150 mg/L U-Prot 150-300 mg/L

10

Overall: p < 0.001 0 EVC Eventos CI

U-Prot > 300 mg/L

U-Prot =Concentracin protena urinaria

Miettinen H et al. Stroke 1996;27:20339.
33/48

Mecanismos de la angiotensina II implicados en el desarrollo de DM

Endotelio
Metaloproteinasas PAI-1 Molculas de adhesin Radicales libres de O2

Msculo y adipocitos

Adiponectina
Leptina Glut 4 Act. Hexoquinasa

Resistencia perifrica a la insulina + Secrecin de insulina

Pncreas
Fibrosis de la clulas
Colgena I y IV (TGF)- CTGF

Estrs oxidativo ( NAD(P)H oxidasa)

Eventos cardiovasculares en los pacientes bajo tratamiento antihipertensivo

100
Probabilidad de sobrevivir sin eventos cardiovasculares (%)

90 80

Sin diabetes

70
60 50
Diabetes previamente diagnosticada

40
30 0 3 6 9 12

Diabetes recin diagnosticada

15

Tiempo del evento (aos)

Verdecchia P et al. Hipertensin. 2004; 43: 963-69.

36/48

DM 2 Nuevo inicio. Bloqueo RATI ATII EFICACIA ANTIHIPERTENSIVA

VALUE: Incidencia de nuevos casos de DM 2

Diabetes de reciente diagnstico final en el punto de Tasa de (% pacientes de pacientes (%) Proporcin grupo de Tx)
18

CHARM-Preservado
Intencin decon tratar del Riesgo Valsartan

Nuevo diagnstico de Diabetes Diabetes de nuevo inicio HOPE RR=0.68 23% de Reduccin
p=0.002

0.10 0.09 0.08

10 16
14 12

8 6 4 2

P <Placebo 0.0001 Atenolol (n=3,979)

Losartn (n=4,019)

Atenolol 77 (7%)

0.07 10 0.06 8 0.05 6 0.04 0.03 0.02

* p=0.005
16.4%

47 (4%)

13.1%

Candesartn Losartn
HR 0.60 (0.41-0.86)

4 2 0

0 1.0 2.0 3.0 3.5 Valsartan Amlodipino Reduccin de riesgo (n = 5094) (n =ajustada 5074) 1080 1050 1000 642 Reduccin de riesgo no ajustada
1086
6

Ptes. en riesgo Candesartan 0.01 Mes de Placebo

estudio
MSD.ppt MSD.ppt MSD.ppt MSD.ppt MSD.ppt MSD.ppt

aos
25 %, p<0.001
25 %, p<0.001

1039

983
36

833

0.00 0 12 18 24 30 42 48 60 . June 66 2004;363. Julius S et 54 al. Lancet B. Dahlf at the American College Cardiology, CHARM-Preserved. Lancet 2003;of 362: 777-81 Atlanta, GA, March 17-20, 2002.

DM 2 Nuevo inicio. Bloqueo RATI ATII EFICACIA ANTIHIPERTENSIVA

Diabetes de nuevo inicio
0.10 0.09 0.08

Intencin de tratar

VALUE: Incidencia de nuevos casos de DM 2 Atenolol

Atenolol (n=3,979) Losartn (n=4,019)

Tasa de punto final

0.07 0.06

18 16 14 12 10 8 6 2

Diabetes de reciente diagnstico (% de pacientes en el grupo de Tx)

23% de Reduccin del Riesgo con Valsartan

HOPE
RR=0.68

0.05 0.04 0.03 0.02 0.01

Losartn

P < 0.0001
16.4%

p=0.002
CHARM-Preservado
Nuevo diagnstico de Diabetes
Proporcin de pacientes (%)
Amlodipino (n = 5074)

13.1%

Reduccin de riesgo ajustada

Mes de estudio
MSD.ppt MSD.ppt

4 Reduccin de riesgo no ajustada

0 6 12 18 24 30 36

25 %, p<0.001
25 %, p<0.001

0.00

42 48 54 60 66 0the American College of Cardiology, B. Dahlf at Atlanta, GA, March 17-20, 2002. Valsartan

10 8 6 4 2
HR 0.60 (0.41-0.86)

(n = 5094)

Placebo

77 (7%)
* p=0.005

MSD.ppt MSD.ppt

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

47 (4%)

Candesartn

0 0
1080 1086

Ptes. en riesgo Candesartan Placebo

MSD.ppt MSD.ppt

1.0
1050 1039

2.0
1000 983

3.0 3.5 aos

642 833
CHARM-Preserved. Lancet 2003; 362: 777-81

38/48

Tratamiento antihipertensivo: combinaciones armnicas

Diurticos
Diurticos

Se sugiere evitar Casos especiales Combinacin con evidencia

Diurticos

b -bloq

ARA II
b-bloq ARA II

a -bloq IECA

Ca. antag

a-bloq

Ca. antag IECA

Adaptado por Fco.Len 2008

Eur. Heart Journal 2007; 28:1462-1536

39/48

Entonces... tenemos que esperar que exista DOB evidente para bloquear SRAA en primera lnea?
Schmieder et al. Lancet 2007; 369:120820.

44/48

Conclusiones
REDUCCIN EFECTIVA DOB: Experiencias derivadas
CMH 2005 Guas JNC VII ESH/ESC 2007
Muchos pacientes (>60%) requieren dos o ms medicamentos para lograr cifras meta: < 140/90 mm Hg obligadamente <130/80 mm Hg en DM, IRC, idealmente <125/75 mm Hg en DM + Proteinuria, alto riesgo Si la TA es > 20/10 mm Hg que las cifras meta, considerar iniciar con dos drogas. Combinaciones armnicas Se debe buscar efecto proteccin Dao rgano blanco. Ms all del control de la PA
ESH/ESC 2007 JNC VII JAMA, 2003; 289: 2560-2572

45/48

Conclusiones
Experiencias derivadas
Guas JNC VII ESH/ESC 2007 De la eficacia y eficiencia en la reduccin de la presin arterial depender la disminucin del dao rgano blanco. Es importante la evaluacin de los efectos cardio, nefro y vasoprotectores ms all del control de la TA de los agentes antihipertensivos Tx. HTA debe incluir IECA-ARA II como base tx. (LIFE, VALUE, RENNAL, IRMA, HOPE, CHARM)
ESH/ESC 2007 JNC VII JAMA, 2005; 289: 2560-2572
46/48

Continuo cardiovascular
Remodelacin ventricular

IM Aterosclerosis e HVI

Dilatacin ventricular

IC
Interrupcin de la progresin de la enfermedad cardiovascular

Factores de riesgo DM, HTA dislip., obes.

Normoalbuminuria

Enf. terminal y muerte

Microalbuminuria

Macroalbuminuria

IRCT

EUA (g/min) <20

20-199

> _ 200

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Adaptado de Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.