Universidad Austral de Chile Instituto de Farmacologa Magister en Ciencias Mencin Salud Animal

Actualizacin sobre AINES en pequeos animales

Mark G. Papich, DVM, MS

Alejandra Donoso G.

Mecanismo de Accin

Mecanismo de Accin
2 isoformas COX-1 expresada normalmente en tejidos COX-2 inducible, puede ser constitutiva. Selectividad COX1/COX2 inhibitory ratio

IC50 Ensayo de sangre entera Medicin de productos enzimaticos

COX-3
COX-1 y COX-2 Tejido Canino Paracetamol COX3 Paracetamol y Dipirona Inhibicin no mediada por COX-2 > en caninos Adhesin a protenas plasmticas Factores: enzimas purificadas, homogenados celulares, celulas intactas, tipos celulares.

Discordancia entre estudios

Enzimas purificadas v/s Ensayo de sangre entera. Variacin segn sistema celular

Sistema enzimtico CARPROFEN O 129 Caninos 1,0 Ratas-Ovejas Macrfagos 175 Caninos

Tipos de Ensayos
Determinacin de especificidad COX1-COX2 In vitro v/s in vivo Prueba de oro Ensayo de sangre entera Ventaja: incluye componentes fisiolgicos como protenas, clulas, plaquetas, enzimas circulantes. Unin a protenas plasmticas

Tipos de ensayos
In

vivo:

Clnicamente mas relevantes Incluye metabolismo de cada droga Variaciones Farmacolgicas Presencia potencia de metabolitos activos Estudio del tiempo inhibitorio
Efectos clnicos y adversos

Farmacocintica/Farmacodinmi ca

Combinacin de farmacodinmia de concentraciones inhibitorias COX-1 y COX-2 + farmacocintica de la droga determinacin dosis ptima y seguridad IC80 COX-2 + IC20 COX-1 Clearence plasmtico Meloxicam 0,17 mg/kg cada 24 h en gatos ( >20% inhibicin COX-1)
Seguridad en dosis nicas Disminuir dosis en casos crnicos

Ensayos in vitro para predecir desempeo in vivo

Participacin de otras vas antiinflamatorias de AINES Acumulacin de componentes bioactivos en clulas diana o biotransformacin a metabolitos activos. No medibles in vitro Estudios con carprofeno, etodolac y meloxicam

Meloxicam > selectivo < efectivo

Efectivos para demostrar diferencias cualitativas

Otros mecanismos inhibitorios

Inhibicin del factor kappa-B (NF-B). Carprofeno no demostr in vivo actividad anti prostraglandina en perros congruencia con baja incidencia de lesiones gstricas por uso crnico. No se establece mediante que va

Selectividad COX-2

COXIBs top ventas en medicina humana = Efectividad > seguridad En veterinaria no hay informacin consistente COX-2 puede mediar otras vas adems de mediar inflamacin. No recomendable para todos los pacientes.
COX-2: angiognesis, funcin renal, regulacin de resorcin sea, funcin reproductiva, reparacin de lceras

Inhibicin Dual
COX y LOX Inhibicin de la sntesis de prostraglandinas pro inflamatorias (PG) y Leucotrienos (LT). Inhibicin LOX: > seguridad GI y > eficacia analgsica. Benoxaprofeno y Ketoprofeno Licofelone en evaluacin Corticoesteroides blockeo del gen de expresin de COX-2 ( Antiinflamacin + injuria mucosa)

Inhibicin dual
Tepoxalin: inhibicin dual, aprobado en animales. Inhibicin COX Osteoartritis Alta seguridad GI

Paracetamol
< uso por toxicidad en gatos > efectividad en perros Toxicidad observada en perros >100 mg/kg Acta en clulas con < presentacin de cido araquidnico. Accin en enzima peroxidasa de prostragandina H2 sintetasa. COX-2 selectivo en ciertos tejidos Accin sobre COX-3 Activacin receptores serotoninrgicos

Caractersticas Farmacocinticas
Duracin de la vida media muy variable entre AINES No correlacionado con la dosis administrada fectos persisten mas all de su vida media plasmtica acoplamiento a protenas plasmticas. *Efecto residual

Rol de Aspirinas activadas por Lipoxinas

Cambio de terapia con inhibidores COX-2 selectivos a aspirina* Lipoxina A4 Aspirin-triggered lipoxin Generada por COX-2, rol protectivo reduciendo inflamacin Tolerancia en mucosa intestinal frente al uso de AINES prolongado Tolerancia gastrica: factores de crecimiento, >proliferacin celular, >regeneracion de mucosa.

Adaptacin en animales
Observada en perros Tolerancia a tratamientos > 1-2 semanas con Aspirina. Adems: aumento del flujo sanguneo, reduccin de infiltracin de clulas inflamatorias, > regeneracin de mucosa, > factor de crecimiento epidermal.

Efectos Adversos
Toxicidad GI Vmitos, anorexia, diarrea, no en todos los casos se produce uleracin Mecanismos:

irritacin directa en la mucosa GI: formacin de cidos mas lipoflicos y difusin hacia la mucosa gstrica. inhibicin de prostraglandinas: disminucin de citoproteccin, mucus, reparacin.

Efectos Adversos
Injuria Renal Rin prostraglandinas regulacin tono vascular y el balance de agua y sales. Descrita en humanos y caballos. Reportes en casos de altas dosis conjunto a otros factores agravantes. COX-1 y COX-2 relacionadas Problemas al administrar AINES+ Inhibidores de ECA.

Sensibilidad de AINES en gatos

> sensibilidad por el clearence renal lento y eliminacin dosis-dependiente. Hipetermia, alcalosis respiratoria, acidosis metablica, metahemoglobilemia, gastritis hemorrgica, lesiones hepticas y renales. Deficiencia enzimtica especifica en paracetamol. Meloxicam utilizado con buenos

Seleccin Farmacolgica
Situacin clnica y propietario. Carprofeno preoperatorio en perros Meloxicam dolor post quirrgico Presentaciones orales para dolores agudos: miositis, artritis y dolor post operatorio.

Conclusiones Finales
Lesiones GI, especialmente en altas dosis. Sntomas GI Dao heptico potencial Suceptibilidad impredecible y variable Dao renal potencial Inconsistencia sobre efectividad de diferentes AINES probados clnicamente.