Enfermedad Injerto Contra Husped

Graft Versus Host Disease (GVHD)

Serrano Ros Fray Elaev 7CM35

 La enfermedad del injerto contra el husped (EICH) es consecuencia de la activacin de linfocitos T maduros injertados existentes en el inculo del tejido trasplantado, contra aloantgenos del husped.

Mdula sea

rganos trasplantados

Pulmn

Depende de el nmero de Linfocitos T contenidos

Intestino Delgado e Hgado

Abul K. Abbas. Inmunologa Celular y Molecular. 6a Edicin. Elservier. Espaa 2008.

 Consiste en un grupo de manifestaciones clnicas e histolgicas provocadas por la reaccin de clulas inmunocompetentes de un tejido trasplantado (injerto) que interaccionan con tejidos de un receptor inmunosuprimido (husped), originando lesin en los mismos.

Abul K. Abbas. Inmunologa Celular y Molecular. 6a Edicin. Elservier. Espaa 2008.

Consecuencia directa de una de las principales funciones del sistema inmunolgico : la distincin de lo propio y no propio.
Nelson, J. Clinical manifestations, diagnosis, and grading of acute graft-versus-host disease. March 2013. UPTODATE

EPIDEMIOLOGA
Incidencia EICH
Incidencia a pesar de la profilaxis

Tracolimus Ciclosporina

9%-50%

80%

Corticoesteroides

Metotrexate

Donantes HLA hermanos idnticos.

Donantes HLA no emparentados idnticos.

Nelson, J. Clinical manifestations, diagnosis, and grading of acute graft-versus-host disease. March 2013. UPTODATE Marn, J. Protocolo Enfermedad Injerto Husped Aguda. 2010.

FACTORES DE RIESGO
Desajuste HLA
Mujer donante Hombre receptor Rgimen Profilctico utilizado

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Requisitos para GVHD

Presencia de clulas competentes en el injerto

Clulas competentes

Aloantgenos

Presencia de antigenos en el hesped que no estn contenidas en el injerto.

Inmunosupresin

Incapacidad de montar una respuesta inmunitaria por parte del hesped, hacia el injerto.
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Fisiopatologa
MHC HLA
Importantes para el reconocimiento del antgeno por parte de los Linfocitos T.

HLAl

Superficie de celulas nucleadas En diferentes densidades

Aumenta la expresin HLA ll

HLAll

Clulas del Sistema Inmune Linfocito B, Monocito

Activados

IL-1, IL-2, TNF alfa, INF gamma

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HLA HLAl A B C DQ HLAll DR DP

APC Linfocitos T CD8

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 Se presenta en el 9 50% Enfermedad mediada por linfocitos T (CD 8+) y Natural Killer. Son trastornos multisistmicos que son complicaciones comunes de trasplante alognico de clulas hematopoyticas.

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Principales rganos afectados

Orejas

Hombros

Piel
Erupcion maculopapular

Confluyen y generalizan

Palmas

Cuello

Ampollas y necrosis

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Histologa
Cambios drmicos y epidermicos, con infiltrado:
Linfocitos Queratinocitos Muerte celular en base de criptas

Hgado
Dao en canaliculos

Fosfatasa alcalina

Colestasis

B. conjugada

P. Funcin hepatica anormal

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Histologa
Dao del c. biliar

Colestasis

Dao epitelial

Linfocitos

Gastrointestinal
Anorexia Vomito Diarrea

Dolor abdominal
Intolerancia a alimentos.
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Histologa
Necrosis de clulas de la cripta

Acumulacin de moleculas degenerativas en criptas

Zonas con desprendimiento total del epitelio

Presentacin clnica

Aguda

< 100 das postransplante

2 formas

Crnica

> 100 das postranplante

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GVHD
aguda

Mecanismos de patognesis

Clulas T (CD4 Y CD8) del injerto, tienen actividad citoltica y/o ayudadora frente a las clulas del receptor. En piel y TGI, stas clulas promueven la apoptosis.

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Fase efectora

Activacion de T Rgimen condicionante

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I.- Rgimen condicionante

Comienza en la fase de preparacin pretransplante/ quimioterapia y radioterapia dao celular.

Secrecin de citocinas: TNF alfa, IL-1, GM-CSF.

Aumento de molculas de adhesin y de MHC.

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II.- Activacin de clulas T del donante.

Presentacin antigenica. Activacin de clulas T del injerto Proliferacin y diferenciacin de stas clulas.

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 Las clulas T del injerto, se exponen a aloantgenos. El endotelio es activado act. De cel. T Aumento de E- Selectina y P-CAM adhesin de los linfocitos del donante al endotelio paso a los tejidos.

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Dos seales para activacin

Interaccin del TCR y pptidos unidos al MHC. Seales co-estimuladoras con APC B7 + CD28 y CD40 + CD40L.

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 Se encuentra un desbalance.

Citoquinas y GVHD
Th1: IL2, IFN Y, TNF alfa

Th2: IL 4 Y 10
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III.- Efectora de la inflamacin

El dao tisular de produce por la induccin de apoptosis.

Efectos citolticos son producidos por los linfocitos CD8 y NK (stos con sus perforinas y granzimas)

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Manifestaciones clnicas

Compromiso cutneo: es el ms comn. Prurito y erupcin maculopapular. Eritema palmar y plantar + coloracin violcea en pabellones auriculares y cuello
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Compromiso heptico

Se manifiesta por hepatomegalia, ictericia e incremento en las transaminasas y bilirrubina conjugada. Compromiso gastrointestinal. Afecta la porcin distal del I.D y colon. Manifestndose por diarrea, sangrado, dolor abdominal y malabsorcin.
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Se presenta en los 10 28 das posteriores al trasplante Estadio + ++ +++ ++++ Piel Brote <25% SC Brote 25 50% SC Eritrodermia Descamacin y ampollas Hgado Bb 2-3 mg/dl Bd 3 6 mg/dl Bb 6 15 mg/dl Bb >15 mg/dl TGI Diarrea 500 1000 ml / d Diarrea 1000 1500 ml/d Diarrea >1500ml/d Dolor abdominal + diarrea > 1.5 L.

INTENSIDAD Grados 0
I leve II moderado III severo IV

Piel 0
+ a ++ + a +++ ++ a +++ ++ a ++++

Hgado 0
0 + ++ a +++ ++ a ++++

TGI 0
0 + ++ a +++ ++ a +++++

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GVHD
Crnica

GVHD Crnica

Enfermedad multisistmica con grados variables de queratoconjuntivitis, enfermedad heptica similar a cirrosis biliar, diarrea, bronquiolitis y neuropata perifrica.

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Mecanismos de patognesis

Es similar a enfermedades autoinmunes como la Esclerosis Sistmica. Aumento de colgeno y fibrosis en organos blancos. El antecedentes de GVHD aguda, disminuye la capacidad de seleccin negativa del timo T autorreactivos.
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Las clulas efectores son en su mayora CD8, Th1.

Los cambios esclerodermiformes es por proliferacin de los fibroblastos, aumento en produccin y deposito de colgeno.

Otras citocinas: TGF B

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Manifestaciones clnicas

Compromiso de piel: Los cambios pueden ser liquenoides o esclerodermiformes. Las primeras de aparicin temprana, en palmas, plantas, regin periorbitaria y periauricular y uas. Las segundas de aparicin tarda, placas induradas, mal definidas, cambios de coloracin.
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 Compromiso heptico: colestasis, en casos muy severos hay cirrosis e hipertensin portal Compromiso ocular: puede comprometer las glndulas exocrinas y producir sntomas de ojos seco. El compromiso del TGI es menos frecuente. Puede llevar a disfagia, dolor, perdida de peso.
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Ocular Irritacin Ardor Xeroftalmia Fotofobia Pitting corneal Ulceraciones

Mucosa Oral Xerostomia Enrojecimiento Liquenificacin Atrofia Dis. Glandulas linguales Infeccin secundaria a virus y hongos

Hepatico Hiperbilirrubinemi a Hipertransaminem ia Insuficiencia Cirrosis Hipertensin portal

Pulmn (Bronquilitis obliterante) Disnea Tos Bronquitis Sinusitis

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Diagnstico
Evaluacin Clnica
Erupcin ctanea Diarrea Bilirrubina

Histologa

Piel Tracto Gastrointestinal Hgado (perctaneo transyugular) IL-2 TNF alfa IL-8 Factor de crecimiento de hepatocitos

Biomarcadores
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Tratamiento
GVHD aguda:

Corticoesteroides: Prednisona o metilprednisona 1 -3 mg/kg/da. Inmunosupresores como ciclosporina 10 -15 mg/kg/da en dos dosis ciclofosfamida 20 40 mg/kg / 20 das. Micofenolato 2g/da va oral
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GVHD crnica:

Prednisona y ciclosporina.

Otras opciones: tacrolimus, fotofresis clofazimine.

Los pacientes que no responden al tratamiento convencional, presentan tasas de remisin entre 15 y 30% y alta mortalidad.

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Fotoquimioterapia extracorprea
Consiste en la irradiacin de mononucleares con bajas dosis de radiacin ionizante.

Promover respuestas inmunomoduladoras.

A travs de un acceso venoso central se recolectan 300 ml de leucocitos, los cuales se irradian e inmediatamente se reinfunden al paciente.
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PROFILAXIS
El tratamiento profilctico debe darse durante 100 das antes del trasplante:

Medicamentos

Inmunosupresores No especificos

Inm. Especificos

Corticoesteroide s

Metotrexate

Ciclosporina

Tracolimus

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