MUERTE CELULAR PROGRAMADA

IMPLICACIONES FISIOPATOLGICAS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Apoptosis

Autodestruccin de las celulas de forma programada codificada geneticamente

 Donde aparezca una clula tiene que haber existido una clula previa, del mismo modo que los animales slo pueden surgir a partir de otros animales y las plantas a partir de otras plantas. Rudolf Virchow 1858- teora celular

CICLO CELULAR
transmisin de la informacin gentica a la siguiente generacin de clulas

Duplicacin del DNA 10-12 horas

Entrada fase M

Salida fase M

Actuan a traves de seales intracelulares negativas

Punto de replicacin

Entrada fase S

Punto de restriccin

Sistema de control se basa en proteinas cinasa que se activan ciclicamente que fosforilan a las proteinas encargadas de iniciar cada fase del ciclo Dependen de otras proteinas llamadas ciclinas para activarse La ciclina adems de activar a la proteina cinasa la dirige a sus proteinas diana especficas Existe una proteolisis regulada de las ciclinas que limita su actividad

En la vida de cualquier clula siempre se produce un bajo nivel de dao sobre el DNA

En la mitad de los canceres humanos se han detectado mutaciones del gen p53
Condiciones normales la proteina Mdm2 funciona a modo de ubiquitina

En los organismos eucariotas la salud del organismo tiene prevalencia sobre la vida de la clula

condensacin

fragmentacin

fagocitosis

NECROSIS

APOPTOSIS

Sucede en grupos de celulas No requiere energia Se produce liberacin de contenido celular Respuesta inflamatoria secudaria

Sucede en celulas aisladas Requiere energia Reciclaje del contenido celular No respuesta inflamatoria

EQUILIBRIO

ADAPTABILIDAD

ACTIVACIN DE LAS CASPASAS

Via extrinseca
Bak

Via intrinseca + -

Bcl-2

Bid

MASA CELULAR TOTAL

Nmero total de clulas

Tamao celular

Divisin celular

Muerte celular

APOPTOSIS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

La apoptosis es la principal responsable de la perdida de los miocitos

APOPTOSIS DE LOS CARDIOMIOCITOS

Isquemia miocardica- infarto de miocardio Isquemia con reperfusin posterior Hipoxia mantenida Sobrecarga de presin Taquicardia inducida por marcapasos Stress oxidativo

COMO SE DETECTA LA APOPTOSIS ?

DNA marcado

Condensacin de cromatina

No diferencias en la cantidad y la distribucin de la apoptosis entre cardiopata isqumica y miocardiopata dilatada idioptica

La distribucin de la apoptosis fue independiente de las areas cicatriciales sugestivas de necrosis

No hubo correlacin entre el diametro de los miocitos y el grado de apoptosis
NEJM 1997, 336 (16) 1131-41 Narula et al. NEJM 1996; 335:1182-9

Se observ un aumento de la expresin de los niveles de BCL-2 en los corazones enfermos siendo los niveles de Bax similares a los de los controles

HIPERTROFIA MIOCARDICA

Increased expression of adult isoforms of sarcomeric genes

VIAS DE SEALIZACIN HIPERTROFIA

La apoptosis del cardiomiocito se encuentra anormalmente estimulada en los corazones hipertrofiados de los pacientes con HTA esencial sin evidencia de cardiopatia isqumica. El ndice de activacin de la caspasa 3 es mayor en los corazones hipertrficos con fallo cardiaco La apoptosis y perdida de miocitos precede al deterioro de la funcin ventrcular

ROL DEL TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA ( TNF )

Expresin aumentada en hipertrofia miocardica y miocardiopatia dilatada

Induce apoptosis, disminuye expresion de proteinas sarcomericas en cardiomiocito, deprime la contractilidad Ensayos clnicos con Infliximab y Etanecerpt como antogonistas directos del TNF alfa tuvieron que ser suspendidos precozmente El factor nuclear kappaB forma parte de la via de sealizacin del TNF alfa, la inhibicin selectiva de su funcin se ha asociado a mejoria de la funcin cardiaca y supervivencia en el raton transgnico a diferencia del que tena bloqueo completo del TBF alfa

AUTOFAGIA

Sistema ubiquitinaproteosoma
Recientemente se ha demostrado la existencia de muerte celular por autofagia en el miocardio hibernado, hipertrofico y en la insuficiencia cardiaca Se han demostrado acumulos de proteinas poliubiquitinizadas en los cardiomiocitos que mueren por autofagia Se sugiere una alteracion el sistema ubiquitina-proteosoma que conduce a un exceso de la funcin lisosomal

DEBERIAMOS ACTUAR SOBRE LA APOPTOSIS?

COMO PODEMOS HACERLO?

1950 Modelo cardiorenal

Modelo hemodinmico

1970

Modelo neurohormonal 1990

Modelo molecular 2001

Gracias por vuestra atencin