UNIVERSIDAD NESTOR CCERES VELASQUEZ

Carrera Profesional de Ingeniera Sanitaria y Ambiental

TOXICOLOGA AMBIENTAL
Lic. Roco Palomino

Toxicologa-Historia

A. C: Comienza con el hombre y su alimentacin primitiva (ciertos frutos causan la muerte) y utiliza la Toxicologa como arma de caza; flechas y arcos

 Historia
En Egipto:los sacerdotes eran los conocedores de los venenos y sus depositarios. En Grecia el veneno se emplea como arma de ejecucin y es el estado el depositario de los venenos. La muerte de Scrates descrita por Platn quien muere envenedo por la cicuta.

Historia
En la poca del renacimiento en Italia, Maddam Toffana con el acqua de toffana, preparaba cosmticos con arsnico y los suministraba con claras indicaciones para que su uso ocasionara el efecto deltereo en las vctimas previamente seleccionadas para su eliminacin. Ladislao, rey de Npoles, que se dice que muri a consecuencia del venenos depositado en sus genitales por su amante.

Historia
La marquesa de Brinvilliers, ajusticiada en 1679; conocida como la primera envenenadora en serie, Ella y su amante asesinaron a muchas personas. La Voisin, famosa envenenadora, intento de envenenamiento de Luis XIV.

Historia
En el siglo XV, 1ra aproximacin cientfica sobre los txicos, son famosos estudios de Paracelso sobre dosis-efecto. TODO ES VENENO NADA ES VENENO TODO DEPENDE DE LA DOSIS

Historia
Siglo XVIII, el veneno se democratiza, surge la necesidad de descubrir y aislar el veneno. La toxicologa como ciencia y Mateo Buenaventura Orfilia public su tratado de Toxicologa General, se reconoce como el PADRE de la TOXICOLOGA moderna. Basndose en la parte analtica. 1836, MARSH, descubre un procedimiento para investigar arsnico. Siglo XIX, surgen tcnicas analticas. La justicia se apoya en el concepto toxicolgico.

La Toxicologa Moderna
La Toxicologa moderna aborda todos los aspectos clsicos y, adems, el estudio de los riesgos txicos derivados de la exposicin y coexistencia con un mundo impregnado y dependiente de miles de sustancias potencialmente peligrosas. Mecanismos de accin. (Biomarcadores) Inters por hombre y medio ambiente. Aprender a vivir con la qumica Gran desarrollo de la Toxicologa Analtica Papel primordial de la prevencin.

Toxicologa Moderna
Ciencia multidiciplinaria que ha necesitado y sigue necesitando de la contribucin de otras ciencias experimentales. Areas fundamentales de la Toxicologa Moderna: la integracin del carcter multidiciplinar que esta ha de tener con otras disciplinas experimentales, puede tener dos caractersticas diferentes. a) Integracin Vertical: Ampla las fronteras de sta con las disciplinas bsicas: Anlisis qumico, Anatoma patolgica, Bioqumica, Farmacologa, Fisiologa, Gentica, Inmunologa, etc.

 Luego aparecen diversas subdisciplinas: Toxicologa gentica, Toxicologa molecular, Inmunotoxicologa, Neurotoxicologa, etc. b) Integracin horizontal: se orientan hacia las aplicaciones prcticas, con repercusiones importantes para los estudios que afectan el medio ambiente y la salud humana.

 Aparecen dos reas principales:

- Una toxicologa retrospectiva: Propia de la rama forense, orientada a la investigacin del txico en los rganos corporales, adems de considerar aspectos mdico-legales. - Una toxicologa predictiva: que se orienta a la prediccin de los posibles efectos de situaciones concretas, como: uso de drogas, interacciones medicamentosas, sustancias que inciden sobre organismos vivos, tanto en el medio ambiente como en los ambitos profesionales, presencia de contaminantes en los alimentos, aditivos no permitidos, etc.

Todo ello da lugar a cuatro ramas con bastante inters prctico, cada una de ellas se apoya en otras subdisciplinas:

- Toxicologa clnica: Qumica clnica y Farmacologa. - Toxicologa ocupacional: Medicina de trabajo e higiene laboral. - Toxicologa medioambiental: Ecologa y qumica ambiental. - Toxicologa Alimentaria: Anlisis qumico, Bromatologa y nutricin.

Principales ramas aplicadas de la Toxicologa

Dentro de las ramas de la Integracin horizontal de la Toxicologa, con mbito de otras ciencias, tenemos:

1.- Forense 2.- Clnica 3.- Ocupacional 4.- Medio Ambiental 5.- almientaria

Conceptos Bsicos

Toxicologa Ambiental
Estudia los daos causados a la biota, por la exposicin a los txicos que se encuentran en el medio ambiente. Estudia principalmente la exposicin a contaminantes en un rango de concentraciones relativamente bajas, pero durante largos perodos de tiempo.

El objetivo principal de la toxicologa ambiental: Es evaluar los impactos que producen en la salud pblica, la exposicin de la poblacin a los txicos ambientales presentes en un sitio contaminado Se estudian los efectos sobre los humanos, aunque pudieran existir en el sitio de estudio, otroz balncos de los txicos tales como microoganismos, plantas, animales, etc.

Ecotoxicologa
Estudia el destino y los efectos de los contaminantes en los ecosistemas, intentando explicar las causas y prever los riesgos probables. La ecotoxicologa prospectiva: evala la toxicidad de las sustancias antes de su produccin y uso. La ecotoxicologa restrospectiva: se ocupa de confirmar si la sustancia produce daos en el ecosistema. La Ecotoxicidad: es resultante de todos los estrs txicos que actan sobre el ambiente.

 El trmino toxicidad se emplea para describir la naturaleza de los efectos perjudiciales producidos y las condiciones necesarias para su produccin. La toxicidad ocurre toda vez que una sustancia entra en contacto con una superficie corporal como la piel, los ojos o la mucosa del sistema digestivo o respiratorio.

TXICO Este trmino se relaciona con los efectos venenosos o mortales en el cuerpo. Son Xenobiticos que producen efectos adversos en los organismos vivos. TOXICANTE Este trmino toxicante hace referencia a sustancias que son producidas por las actividades humanas o son derivadas de estas.

AGENTE TXICO O TOXICANTE: Sustancia qumica capaz de causar dao a un sistema biolgico, alterando una funcin o llevando a la muerte, bajo ciertas condiciones de exposicin.

TOXINA Sustancias txicas producidas naturalmente, por animales, vegetales o bacterias.

SINTOMA TXICO Un sntoma txico es toda sensacin o signo que indica la presencia de un veneno en el sistema.

EFECTO TXICO El trmino efecto txico hace referencia a los efectos en la salud debido a la exposicin a una sustancia txica. TOXICIDAD SELECTIVA Esto significa que una sustancia qumica ser nociva para un tipo de materia viva pero no para otra forma de vida, si bie las dos coexisten cercanamente.

CONTAMINANTE
Todo elemento compuesto, sustancia, derivado qumico o biolgico, energa, radiacin, vibracin, ruido o una combinacin de ellos, cuya presencia en el ambiente, en ciertos niveles, concentraciones o perodos pueda constituir un riesgo para la salud y la calidad de vida de la poblacin, la preservacin de la naturaleza.

EL PRINCIPIO DE LA ECOTOXICOLOGIA

Es que los organismos vivos son herramientas esenciales para la evaluacin de la calidad ambiental, puesto que ellos son los que estn expuestos a los efectos combinados de la ecotoxicidad.

Algunos modelos animales para su extrapolacin al humano (adaptado de Melby and Altman, 1976)
MODELO ANIMAL Evaluacin de la presin sangunea Arteriosclerosis Lesiones de Miocardio Diabetes mellitus Deficiencia de la hormona antidiurica ESPECIE Ratn, rata Paloma, cerdo, gato Ratn Perro, hamster, rata Ratn, perro CONTRAPARTE HUMANA Hipertensin Arteriosclerosis Fibroplasia miocardial Diabetes mellitus Diabetes insipidus

Bocio congnito Hepatitis viral

Deficiencia de selenio y vitamina E Hepatosis diettica Alergia a la leche Degeneracin cerebral

Bovinos Perro, pavo americano, primates subhumanos

Bovinos Cerdo Conejo Ratn

Bocio Hepatitis viral

Necrosis heptica nutricional Necrosis heptica masiva Alergia a la leche Degeneracin cerebral

FACTORES QUE AFECTAN LA TOXICIDAD

INFLUENCIA DEL MEDIO

Localizacin geogrfica

Ocupacin

OCUPACIONES QUE INCREMENTAN EL RIESGO DE CNCER

Personas Expuestas Agente Tipo de Cncer

Mineros y Obreros de la Industria Qumica

Albailes y Mantenimiento de Edificios

Arsnico
Asbesto

Piel, pulmn e hgado

Mesotieloma

Obreros de la industria Benceno de hule y cemento Obreros de la industria Betanaftalina de hule y colorantes Obreros de la industria Cloruro de vinilo de plstico

Leucemia Vejiga Hgado

 QU ES UNA DOSIS? La dosis es la cantidad real de una sustancia qumica que ingresa al cuerpo.
QU ES DOSIS-EFECTO? Dosis-efecto sugiere que una dosis, o un periodo de exposicin (a una sustancia qumica, frmaco o sustancia txica), producir un impacto (efecto) en el organismo expuesto.

QU ES LA RELACIN DOSIS-RESPUESTA?

Es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el nmero de individuos afectados en la poblacin expuesta.

Curva de dosis-respuesta
40

30 % Respuesta

20

10
HIPOSENSIBLES

HIPERSENSIBLES

0 1 1.5.5 Log (dosis) 2 2.5

DIFERENCIA EFECTORESPUESTA DIFERENCIA EFECTO -RESPUESTA

EFECTO 1. Persona 2. Cambios individuo expuesto 3. Afecta sistemas 4. Toxicologa Clnica RESPUESTA 1. Individuo /Poblacin 2. Poblacin expuesta 3. Alerta al grupo 4. Toxicologa ocupacional o industrial 5. Dosis-Respuesta. # de personas expuestas con sntomas

5. Dosis-efecto: cantidad para producir efecto

QU ES UNA DOSIS UMBRAL?

La dosis umbral sugiere que debe existir una dosis o nivel de exposicin por debajo del cual no se observan efectos nocivos o perjudiciales en una poblacin.

CURVA DOSIS-RESPUESTA
100 75

% Respuesta

50

25

Umbral

1.5

DL50
Log (dosis)

2.5

DOSIS LETAL MEDIA DL50

Dosis a la cual se produce la muerte en el 50 % de los animales de prueba. El valor de DL50, representa la mejor estimacin de la dosis para matar o causar un efecto en el 50% de la poblacin.

Rango de toxicidad aguda (Deischmann and Gerarde, 1969)

ADMINISTRACION
DENOMINACION

DL50 Dosis oral nica (rata)

DL50 Dosis cutnea nica (conejo) < 5 mg 5-50 mg/Kg 50-350 mg /Kg

CL50* Inhalacin de vapor 4 horas (rata) 10 10-100 100-1 000

Posible dosis oral letal a un hombre adulto 1 gota, 1 grumo 1 cucharadita (4ml) 30g

Extremadamente < 1 mg/Kg Txico Altamente txico Moderadamente txico 1-50 mg/Kg 50-500 mg/Kg

Ligeramente txico
Prcticamente no txico Relativamente inocuo

0.5-5 g/Kg
5-15 g/Kg > 15 g/Kg

0.35-0.3 g/Kg
3-25 g/Kg 25 g/Kg

1 000-10 000
10 000-100 000 >100 000

250 g
1l >1l

* Concentracin letal media, expresada en ppm

DOSIS LETAL MEDIA (LD50) DE ALGUNOS COMPUESTOS ADMINISTRADOS POR VIA ORAL A RATAS

Contaminante

Dosis leta media, mg/ Kg

Etanol Cloruro sdico Sulfato de Cobre Cloroformo Cafena DDT Nicotina Toxina botulnica
Klaassen, 2000

10000 3000 960 908 192 113 53 0.00001

Factor de seguridad o Factor de Incertidumbre

Establece niveles de seguridad y tolerancia de un agente xenobitico al cual el humano estar expuesto, contempla la variabilidad biolgica.

El factor de 10 es usado como vlido, cuando se cuentan con datos de exposicin crnica en los propios humanos a fin considerar la variabilidad de la respuesta entre los diferentes individuos (variacin intraespecie) y proteger aquellos mas suceptibles o hipersensibles.

Factor de seguridad o Factor de Incertidumbre

Cuando se dispone de datos de exposicin crnica en animales de laboratorio, se usa el factor de seguridad (FS) de 100, ya que este valor incluye la variacin intraespecie (10) as como la extrapolacin de animales de laboratorio o humanos o sea variacin interespecie (10). Toma en cuenta intraespecie. la variacin inter e

DOSIS SIN EFECTO OBSERVABLE (DSEO)

Dosis ms alta del agente xenobitico donde no se observa un efecto indeseado, para la especie ms sensible. Algunos ndices equivalentes: DMEO (dosis mnima de efecto observable), dosis ms baja en donde se presenta el efecto monitoreado; DMEAO (dosis mnima con efecto adverso observado), dosis ms bajo en donde se presenta o manifiesta el efecto no deseado. DSE (dosis sin efecto) dosis donde no se presenta el efecto monitoreado. (ms similar a la DSEO).

Se expresa DSEO = mg / Kg da

Estimacin de la DSEO para el insecticida Bifentrin (adaptado de FAO/OMS, 1993)

EVALUACION TOXICOLGICA PARA EL BIFENTRIN (CODEX # 178)
Dosis a nivel donde no se observa efecto indeseable:

Ratn:
Rata:

50 ppm, equivalentes a 7.6 mg/Kg p.c.- da (estudio de 20 meses)

100 ppm, equivalentes a 4 mg/Kg p.c.- da (estudio de 2 aos). 60 ppm, equivalentes a 3 mg/Kg p.c.- da (estudio de varias generaciones). 2.7 mg/Kg p.c.- da (estudio teratognico) 1.5 mg/Kg p.c.- da (estudio de 1 ao)

Conejo: Perro:

p.c. = peso corporal de la especie en estudio

DOSIS DIARIA ADMISIBLE (DDA)

Ingesta Diaria Admisible (IDA). cantidad que pueda ser ingerida diariamente por un individuo durante toda su vida, sin que le produzca dao a su salud. La DDA es fijado por experimentacin animal y tomando el valor (DSEO) para la especie ms sensible.

Se busca la cantidad mxima del xenobitico que el animal ms sensible pueda ingerir diariamente sin efecto nocivo.

dosis diaria admisible (DDA)

Para poderla extrapolar al humano se tiene que tomar en consideracin el factor de seguridad (FS), que generalmente debe considerar la variacin intraespecie e interespecie o sea el valor de 100. Por consiguiente DDA es la centsima parte de de la DSEO para el animal ms sensible y se expresa en mg/Kg de peso corporal, DDA nos permite conocer un lato grado de probabilidad, garantizar un bajo riesgo del xenobitico en cuestin, pero nunca se podr afirmar con absoluta certeza su inocuidad.

DDA=DSEO/100=1/100 DSEO (mg/Kg-da)

Valores de DDA a partir del DSEO en la especie mas sensible (adaptado de Veltorazzi, 1981) ADITIVO Amaranto Caramela Clorofilina ESPECIE ANIMAL Rata Rata Rata TIEMPO DE ESTUDIO 64 semanas 90 das 2 aos DSEO (mg/Kg-dia) 150 10000 1500 FS 200 100 100 DDA (mg/Hg-dia) 0.75 100 15

Curcumina Entosina
Quinolina Amarillo sunset Riboflavina

Rata Rata
Rata Perro Rata

420 das 2 aos

2 aos 7 aos 3 generaciones

250 250
50 500 50

2500 100
100 100 100

0.1 2.5
0.5 5.0 0.5

Lmite Mximo residual (LMR)

De amplio uso en la aplicacin de plaguicidas. Representan el contenido mximo residual de la sustancia analizada que se permite que este presente en un determinado alimento o grupo de alimentos; y son el resultado de estudios experimentales de a cuerdo a las Buenas Practicas Agrcolas (BPA) Clculo de LMR a partir de DDA
LMR= (1000 W /a) x DDA Donde: W= peso del individuo (Kg) a= consumo promedio diario de los alimentos DDA= Dosis diaria admisible (mg xenobiotico/ Kg pc da) Unidades de LMR LMR=(Kg p.c./g alimento dia) x (mg xenobiotico/Kg p.c. da) x (1000 g alimento/Kg alimento)=mg xenobiotico/Kg de alimento= ppm

 Susceptibilidad individual: Describe las diferencias entre las personas. Algunas personas son ms vulnerables que otras a ciertas afecciones de la salud. Subpoblacin sensible: Es ms vulnerable que la persona comn sana a enfermedades por exposicin.

Fases de intoxicacin
AGENTE QUIMICO

FASE TOXICODINAMICA

AIRE AGUA ALIMENTOS OTROS

INHALACION INGESTION CONTACTO CUTANEO CONTACTO OCULAR OTROS

PLASMA

ORGANO BLANCO

ORINA HECES

AIRE ESPIRADO
BILIS

EFECTO TOXICO FASE CLINICA

OTROS

FASE DE EXPOSICION

ABSORCION

DISTRIBUCIN Y BIOTRANSFORMACION ELIMINACION

FASE TOXICOCINETICA

TOXICODINAMIA
Es el estudio de la manera en que los agentes qumicos ejercen sus efectos en los organismos vivos. Lo que el txico hace sobre el organismo

ADME: Rutas que sigue un txico en el organismo

MEDIO AMBIENTE
PIEL INTESTINO
Absorcin

PULMONES
Excrecin

SANGRE
Distribucin

otras

Blanco
Metabolismo

Hgado

Riones

Efecto Txico
Dosis administradas del txico

Alteraciones bioqumicas y fisiolgicas

Organismo

Concentracin adecuada

Organismo Sitio de Accin

Bioactivacin

TOXICOCINTICA
Es el estudio cuantitativo de los procesos que experimenta en funcin del tiempo, un xenobiotico en un organismo vivo. Los xenobiticos, sufren los procesos de absorcin, distribucin, localizacin, biotransformacin y excrecin.

RESPUESTA DEL ORGANISMO A LOS TXICOS

DOSIS

Organismo TOXICO

[TOX] = R

RESPUESTA

Absorcin Distribucin Biotransformacin Eliminacin

TOXICOCINETICA

EXPOSICION
Se calcula que a nivel mundial se usan casi 70000 sustancias qumicas y el sector de los productos qumicos introduce aproximadamente entre 200 y 1000 sustancias qumicas nuevas cada ao. Por ello, estamos expuestos a diferentes sustancias qumicas en nuestro hogar, en el trabajo y ene l medio ambiente en general. Los alimentos, el aire y el agua potable contienen cantidades nfimas de sustancias qumicas txicas.

EXPOSICION
Es el contacto de una poblacin o individuo con un agente qumico o fsico. La magnitud de la exposicin se determina midiendo o estimando la cantidad (concentracin) del agente que est presente en la superficie de contacto (pulmones, intestino, piel, etc) durante un periodo especificado.

Esta cantidad cuando se expresa por unidad de masa corporal del individuo expuesto se le denomina DOSIS SUMINISTRADA.

Absorcin a travs de la piel

RUTAS DE EXPOSICIN

Inhalacin

Ingestin

Transferencia a travs de la placenta

Absorcin
La absorcin es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo. Por lo general se entiende no slo el hecho de atravesar la barrera tisular sino tambin como su llegada ulterior a la circulacin sangunea.

MECANISMOS DE ABSORCIN

Estructura de la Membrana Celular

A. TRANSPORTE PASIVO
DIFUSIN SIMPLE
No necesita de energa, depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin, entre el medio contaminado y la sangre. El mecanismo de transporte depende de las propiedades del contaminante.

 Las substancias polares (Hidrosolubles) de bajo peso molecular (hasta 600 daltons) pasan a travs de los poros acuosos de la membrana. Ejm. Alcohol etlico. Las molculas hidrfobas (liposolubles) se difunden a travs de las zonas lipdicas. En general, los lpidos penetran ms fcilmente las membranas que las molculas ionizadas.Ejm DDT y Benceno.

B) EL TRANSPORTE ACTIVO
Requiere de energa. La endocitosis o la difusin mediada por un transportador son los mecanismos por los cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin.

MEDIOS DE ABSORCION

INGESTA

INHALACIN

CUTNEA

ABSORCION POR VIA RESPIRATORIA o Pulmonar

Es la va de absorcin ms importante en mbito laboral. Las sustancias pasan directamente al rgano especfico donde se van a fijar, eludiendo la accin metabolizadora del hgado. Las sustancias txicas liposolubles, es decir soluble en grasas, se absorben con gran facilidad.

Los txicos que se absorben a travs de los pulmones: Gases: CO, N02 SO2, etc Vapores de lquidos voltiles: benceno, tetracloruro de carbono, etc. Partculas suspendidas en el aire: polvos y aerosoles.

ABSORCIN POR LA PIEL o Percutnea

Las sustancias que mejor se absorben por est va son los compuestos liposolubles. La penetracin a travs de la piel depende de: Tamao de las partculas Espesor de la piel Arrugas Vascularizacin
Representacin Esquemtica de la Piel

ABSORCION POR EL TRACTO DIGESTIVO o Gastrointestinal

Proveniente de el consumo de alimentos y agua contaminado. Las sustancias txicas que llegan al intestino delgado y se absorben, pasan al hgado por medio del sistema portal. Si un txico altera la estructura morfolgica del vello y microvello afectar la absorcin, ocasionando una posible desnutricin al disminuir la absorcin de protenas, minerales esenciales.
Esquema del Intestino Delgado

Es muy importante adoptar unos hbitos de conducta higinicos cuando se utilizan y manipulan productos txicos.

DISTRIBUCIN
La distribucin de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinmico que depende de las velocidades de absorcin y eliminacin, as como del flujo sanguneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de estos por la sustancia. Las molculas hidrosolubles pequeas no cargadas, los cationes monovalentes y la mayora de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una distribucin relativamente uniforme por todo el cuerpo.

Distribucin y Transporte
Cuando el txico pasa a la sangre, esta lo difunde por todo el cuerpo y se fija a los rganos con los que tiene mayor afinidad.

Acumulacin
Si se acumulan, los efectos del txico se prolongan tras cesar la exposicin, debido a la liberacin progresiva del producto acumulado.

Los rganos con mayor capacidad de acumulacin de txicos son el hgado y el rin, seguidos por la grasa y huesos.

Metabolismo
Los txicos se transforman en sus metabolitos, que suelen ser menos txicos que las sustancias de partida. El hgado suele ser ms activo en el metabolismo

Las vas de Eliminacin de que dispone el organismo son principalmente tres

Va Biliar
Los txicos absorbidos por vas digestiva sufren en el hgado procesos de transformacin
Ejm: metabolitos hidrosolubles que pueden ser eliminadas por la orina o por las heces. El hgado tambin puede transformar la substancia absorbida en otras substancias ms txicas.

Representacin Esquemtica del Hgado.

Va Renal
Por la que se expulsan la mayora de txicos. La substancia es transportada en la circulacin sangunea hacia los riones, donde es filtrada a travs del glomrulo y transportada a travs de los tbulos hasta el tbulo colector, donde la orina ya formada es llevada a la vejiga urinaria.
Representacin Esquemtica del Rin.

Va pulmonar
A travs de la exhalacin del aire inspirado. Los productos eliminados son generalmente gases y lquidos en fase de vapor.
Las sustancias de mayor tamao son expulsadas con la expectoracin

Existen otras vas: leche materna, sudor y saliva

MODELO SENCILLO DEL METABOLISMO DEL PLOMO EN EL SER HUMANO, TOMADO Y ADAPTADO DE HEMBERG

DISTRIBUCIOJ DEL PLOMO MODELO DE LOS TRES COMPARTIMENTOS EN EL ORGANISMO HUMANO (ELLENHORN, 1988)
DIETA + AIRE

HUESO +/- 20 a 30 aos

SANGRE +/- 35 das

TEJIDOS +/- 40 das

ORINA

BILIS, SUDOR, UAS, PELO

Accin conjunta de varios txicos

Efectos simples: Cada txico acta sobre un rgano distinto. Efectos aditivos: Varios txicos que actan sobre el mismo organismo. Efectos potenciadores: Un txico multiplica la accin de los otros.

BIOTRANSFORMACIN (Metabolismo)

 Modificacin que las molculas para transformar las sustancias txicas en metabolitos ms polares e hidrosolubles y, por tanto mas fcilmente eliminables mediante modificaciones qumicas.
Estos procesos bioqumicas son catalizadas por enzimas.

Puede Eliminar o disminuir la toxicidad o Puede formarse metabolitos ms txicos (Activacin enzimtica o bioactivacin). rgano principal: hgado, pulmones, mucosa nasal, , los ojos, el tracto digestivo, y piel. Tambin tenemos riones, pncreas, los ovarios los testculos, , la placenta, linfocitos o el tejido cardiaco.

ESQUEMA INTEGRAL DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I OXIDACION REDUCCION HIDROLISIS REACCIONES DE FASE II

CONJUGACIN PRODUCTO PRIMARIO

Biosntesis por adicin de grupos endgenos

XENOBITICO

PRODUCTO SECUNDARIO

Exposicin o adicin de grupos funcionales

EXCRECION CARCTER LIPOFILICO O NO POLAR CARCTER HIDROFILICO O POLAR

Biotransformacin Fase I
Reacciones de degradacin: oxidacin, reduccin o hidrlisis, que aumentan la solubilidad en el agua. Son procesos enzimticos con productos cuyas molculas presentas grupos funcionales como alcohol, cido carboxlico, sulfihidrilo o amino. Objetivo: Facilitar la eliminacin de las sustancias que el organismo ha absorbido. Resultado: Puede ser una sustancia ms txica = activacin metablica.

Hidrolisis
Sustratos: steres de cidos carboxlicos, cido ortofosfrico, tiosteres, los anhidridos y los derivados de amidas.

Las enzimas que actan: carboxilesterasas, aminopeptidasas, carboxipeptidasas, endopeptidasas, epxido hidrolasas. Ejm. Epxido hidrolasas se encargan de aadir agua a los epxidos para disminuir su carcter electrofilico, disminuyendo la formacin de enlaces covalentes con las protenas y el ADN.

Reduccin
Sustratos: compuestos con los grupos funcionales aldehido, cetona, disulfuro, sulfxido, nitroso, nitro, xidos de nitrgeno, alqueno y azo. Los sistemas enzimticos de algunas reacciones no estn definidas, podra ser que algunas se den por mecanismos no enzimticas por reaccin directa del sustrato con agentes reductores. Sistemas enzimticos de la flora intestinal, y dos sistemas hepticos: citocromo P 450 y la NADPH-quinona oxidorreductasa. Ejm Reduccin de quinonas, deshalogenacin reductora.

Oxidacin
Sustratos como alcoholes, aldehidos, y cetonas. Catalizadas por enzimas presentes en Retculo Endoplasmtico y enzimas ubicadas en componentes celulares. Enzimas: alcohol deshidrogenasa, la aldehido deshidrogenasa, aldehido oxidasa y la carbonil reductasa. Ejm. Oxidacin del alcohol (alcohol deshidrogenasa y sus isoenzimas), produce acetaldehdo y cido actico para oxidarse en CO y HO alcanzando la destoxificacin total. Oxidacin del metanol y etilenglicon produce cido frmico (provoca ceguera) y cido oxlico (insuficiencia renal).

Oxidacin
Reacciones catalizadas por el Citocromo P-450. Cataliza la hidroxilacin de carbonos saturados y de anillos aromticos, la epoxidacin de dobles enlaces, la oxidacin de (N-, S-), la desaminacin y la desulfuracin, la ruptura del enlace ster y la deshidrogenacin. Puede generar bioactivacin: de hidrocarburos aromticos policclicos en agentes cangergenos por la formacin de correspondientes epxidos. Flavina monoxigenasas (FMO), tiene un rol muy importante en el metabolismo de contaminantes y drogas, como la cocana, la metanfetamina y la nicotina.

PRINCIPALES REACCIONES DE LA FASE I

Hidroxilacin aromtica Hidroxilacin Heterocclica N- Dealquilacin N-Hidroxilacin Desulfuracin Reduccin Hidrlisis Reacciones de Oxidacin no microsomal

REACCIONES COMUNES DE OXIDACIN EN LA FASE I

Hidroxilacin aliftica

CH

CH

CHOH
OH

CH

Hidroxilacin aromtica

N-Hidroxilacin

NH

CO

R
Epoxidacin

N OH

CO

CH

CH
R CH CH R R

CH

CH

REACCIONES DE REDUCCIN CATALIZADA POR CITOCROMO P-450

Azoreduccin

NH + HN

Nitro-reduccin aromtica

NO

NH

Dehalogenacin reductiva

CH

CHH + HX

Biotransformacin Fase II
La sustancia es conjugada con algn sustrato endgeno. Objetivo: es habitualmente ms hidrosoluble. Resultado: Se pueda eliminar los txicos ms rapidamente. Reacciones: conjugacin con cido glucornico, la glutatin, la sulfonacin, acetilacin, la metilacin, la conjugacin con glutation y conjugacin con aminocidos.

Glucoridacin
Reaccin ms importante en todos los mamferos con excepcin de los felinos. Subtratos contenidos OH, -SH, -NH, -COOH, CH. Cofactor es el cido UDP-glucurnico y el sistema enzimtico es UDP- glucuronosil transferasa (retculo endoplsmatico del clulas de hgado, el rion piel, y mucosa gastrointestinal).

NH

COOH O

UDPGA +

UDP trans- glicuronilase

NH

+ UDP

Anilina

Glicuro-conjugado

OH

COOH O

UDPGA +

UDP trans- glicuronilase

+ UDP

Fenol

Glicuro-conjugado