ABC de los Estudios de Bioequivalencia

Un problema que el mdico enfrenta a diario en Chile, en Latinoamrica, y en el resto del mundo es la sustitucin de medicamentos innovadores por similares (genricos o branded generics).

Al llevar a cabo esta sustitucin se debe disponer de la evidencia cientfica que le permita contestar la siguiente pregunta:

Cul es el desempeo farmacocintico y, especialmente, la Biodisponibilidad de este medicamento sustitutivo en relacin al original?.

Si demostramos que el principio activo tiene el mismo desempeo farmacocintico en el medicamento genrico que en el innovador, entonces podemos considerarlos intercambiables y la evidencia de eficacia clnica y seguridad del innovador se aplica al genrico.

Rev Med Uruguay 2000; 16: 133-143Estudios de bioequivalencia: enfoque metodolgico y aplicaciones prcticas en la evaluacin de medicamentos genricos. Dr. Francisco E. Estvez Carrizo

Equivalentes Farmacuticos
Decimos que dos medicamentos son equivalentes farmacuticos si
y cumplen con los requisitos establecidos en la farmacopea (potencia, pureza, uniformidad de contenido, velocidad de disolucin, etc.)

contiene el (los) mismo(s) principio(s) activo(s)

en similar forma farmacutica (comprimido, cpsula, ampolla, etc.)

misma va de administracin

La equivalencia farmacutica no implica necesariamente bioequivalencia

Rev Med Uruguay 2000; 16: 133-143Estudios de bioequivalencia: enfoque metodolgico y aplicaciones prcticas en la evaluacin de medicamentos genricos. Dr. Francisco E. Estvez Carrizo

ALTERNATIVA FARMACUTICA

Dos medicamentos se consideran alternativas farmacuticas si

contienen el mismo principio activo (porcin activa de la molcula) pero no necesariamente la misma cantidad o la misma forma farmacutica, o la misma sal o ster, o ambos.

Rev Med Uruguay 2000; 16: 133-143Estudios de bioequivalencia: enfoque metodolgico y aplicaciones prcticas en la evaluacin de medicamentos genricos. Dr. Francisco E. Estvez Carrizo

CONCEPTOS BSICOS
Biodisponibilidad

Vida Media
Farmacodinamia Estudios de Bioequivalencia

Farmacocintica Bioequivalencia

Farmacocintica
(Paso de las drogas a travs del organismo) Es la rama de la Farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y excrecin de las drogas.

Farmacodinamia
Estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicosfisiolgicos que desarrollan los frmacos La farmacodinamia es el estudio de la accin de los medicamentos en el organismo.

Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics. The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, and Elimination. In: Hardman JG y Limbird LE. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. New York: McGraw Hill, 1996: 8-9.

Biodisponibilidad
La concentracin mxima obtenida (Cmax).

Biodisponibilidad
El tiempo al cual se aprecia la concentracin mxima (Tmax) El rea bajo la curva de la concentracin plasmtica respecto al tiempo (ABC o AUC).

Estevez FE. Biodisponibilidad: Un acercamiento a la bioequivalencia de los medicamentos. TDM-Tox 1992; 1(4): 2-5.

Biodisponibilidad

Estevez FE. Biodisponibilidad: Un acercamiento a la bioequivalencia de los medicamentos. TDM-Tox 1992; 1(4): 2-5.

VIDA MEDIA t 1/2

Vida media plasmtica o vida media de eliminacin de una droga (T) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un frmaco.

Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB. Pharmacokinetics. The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, and Elimination. In: Hardman JG y Limbird LE. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. New York: McGraw Hill, 1996: 8-9.

Biodisponibilidad
Trmino utilizado para indicar la cantidad y la velocidad con que un frmaco alcanza su sitio de accin o un fluido biolgico (plasma, lquido cefalorraqudeo, lquido sinovial, etc.) desde el cual tiene acceso a su sitio de accin.

Estevez FE. Biodisponibilidad: Un acercamiento a la bioequivalencia de los medicamentos. TDM-Tox 1992; 1(4): 2-5.

Bioequivalencia
Expresa la comparacin de la Biodisponibilidad de equivalentes y/o alternativas farmacuticas despus de administrar la misma dosis molar

y en las mismas condiciones experimentales, a travs de parmetros farmacocinticos como Concentracin Mxima (Cmax), Tiempo Mximo (Tmax) y rea Bajo la Curva (AUC),
los cuales al encontrarse dentro de lmites razonables establecidos por procedimientos estadsticos, permiten determinar su similitud o equivalencia biolgica
Estevez FE. Biodisponibilidad: Un acercamiento a la bioequivalencia de los medicamentos. TDM-Tox 1992; 1(4): 2-5.

Bioequivalencia
Bioequivalencia indica que dos o mas formas farmacuticas de una droga llegan a la circulacin general a la misma velocidad relativa y en la misma extensin relativa; es decir, los perfiles del nivel en plasma de la droga obtenidos con el empleo de dos formas farmacuticas son similares y, en cierta medida superponibles

Guas de bioequivalencia especficas a frmacos de la Divisin de Bioequivalencia, Oficina de Frmacos Genricos, Oficina de Ciencia Farmacutica, Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (sus siglas en ingls es CDER), FDA

Que es un Estudio de Bioequivalencia?

Es un estudio cuyo objetivo es comparar la biodisponibilidad de un medicamento de prueba respecto a un medicamento de referencia y con ello garantizar su bioequivalencia, es decir, eficacia y seguridad para poder ser comercializado como medicamento "Genrico Intercambiable".

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA Mtodos para documentar la BD y BE

Se puede utilizar varios mtodos in vivo e in vitro para medir la Biodisponibilidad BD y establecer la Bioequivalencia BE. En orden de preferencia descendente

Estudios farmacocinticos

Estudios farmacodinmicos

Estudios clnicos comparativos

Estudios in vitro

Guas de bioequivalencia especficas a frmacos de la Divisin de Bioequivalencia, Oficina de Frmacos Genricos, Oficina de Ciencia Farmacutica, Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (sus siglas en ingls es CDER), FDA

ESTUDIOS FARMACOCINTICOS
Diseo del Estudio Se debe realizar un protocolo de investigacin. Criterios de Inclusin y exclusin

El objetivo principal

Se debe dejar bien definido, ya que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos an a raz de los resultados obtenidos.

El diseo del ensayo clnico y tamao de la muestra

El diseo para productos orales suele ser ensayo clnico cruzado simple, a dosis nica, abierto y randomizado con periodo de lavado de 5 vidas medias. Nro. de sujetos requeridos se determina mediante una ecuacin que tiene en cuenta: a) la variabilidad del parmetro principal (por ejemplo, rea bajo la curva {ABC} o {Cmax}), b) la diferencia a detectar, c) el error alfa y, d) el error beta.

Diseo estadstico

Los mtodos bioanalticos para los estudios debern ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles.

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

DISEO BSICO
Diseo Cruzado (Cross-over)
Tratamiento Experimental Tratamiento Experimental

TEST

Tratamiento Control

REFERENCIA

L A V A D O

TEST

Tratamiento Control

REFERENCIA

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Clnica

Analtica

Estadstica

Seleccin de sujetos

Anlisis farmacocintico

Efecto perodo

Consideraciones ticas

Anlisis estadstico de los datos

Efectos Secundarios

Procedimientos clnicos

Presentacin de los datos

Criterios de Bioequivalencia

Toma de muestras y duracin de las fases de ingreso

Estndares de referencia

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Clnica
Se debe realizar en voluntarios humanos sanos o, en algunos casos especiales, en pacientes. Entre 18 y 55 aos de edad. Ambos sexos. IMC: Normal. Cumplimiento de Criterios de Inclusin y exclusin Aspectos bioticos: Equipo multidisciplinario. Comit de tica independiente. Derechos humanos. Normalizacin del estudio para minimizar la variabilidad de todos los factores involucrados. Consentimiento informado. Ayuna El momento del da de la administracin Cantidad de liquido no menor 150 ml Alimentacin. Postura. Efectos adversos Antes de administrar los preparados Conocer la farmacocintica de un frmaco para decidir cuando se van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes

Seleccin de sujetos

Consideraciones ticas

Procedimientos clnicos

Toma de muestras y duracin de las fases de ingreso

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Analtica
Anlisis farmacocintico

Valores individuales para cada una de las curvas a partir de cada voluntario. De todos los parmetros, Cmax y Tmax se obtienen directamente de los resultados de las concentraciones plasmticas. rea bajo la curva (AUC) Nro. de puntos de recogida de muestras suficientes para realizar el clculo del 80% del AUC. Tras determinar los datos farmacocinticos de todas las curvas se procede a obtener los datos generales Anlisis de varianza (ANOVA). La variacin entre T y R no debe superar el lmite del 20%.

Anlisis estadstico de los datos farmacocinticos

Presentacin de los datos

Estndares de referencia

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Estadstica
Anlisis estadstico de los datos aparece una diferencia significativa en los parmetros cinticos entre periodo 1 vs. periodo 2 Periodo de lavado. Fenmenos de induccin o inhibicin metablica. Factor externo. Modificacin en las condiciones de administracin, manejo de las muestras.

Efecto perodo

Efectos Secundarios

Criterios de Bioequivalencia

FDA y EMA recomienda que se establezca como criterio de bioequivalencia que los intervalos de confianza estndar de la formulacin T con respecto la R se encuentren dentro del 20%.

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Ejemplo de Estudio de Bioequivalencia

Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

EQUIVALENCIA TERAPUTICA

Si demuestran igual desempeo en estudios clnicos aleatorizados, controlados y multicntricos diseados para medir la eficacia clnica en pacientes portadores de la condicin patolgica para la cual estn indicados.

Guas de bioequivalencia especficas a frmacos de la Divisin de Bioequivalencia, Oficina de Frmacos Genricos, Oficina de Ciencia Farmacutica, Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (sus siglas en ingls es CDER), FDA

Formas farmacuticas que no requieren

FORMAS FARMACUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIO DE BIOEQUIVLENCIA

Estudio de Bioequivalencia
Soluciones acuosas. Soluciones para uso oral. Gases medicinales.

Polvos o granulados para ser reconstituidos como solucin. Soluciones ticas u oftlmicas. FF de aplicacin tpica, drmica o mucosa sin efecto teraputico sistmico. FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. FF administracin oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su accin teraputica.
Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. FDA. 2003

Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)

Para productos farmacuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolucin rpida, administrados oralmente, la documentacin de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolucin) es apropiada en base al sistema de clasificacin biofarmacutica

Estudio de bioequivalencia vs Estudio de disolucin

Estas pruebas consisten en determinar si las velocidades de disolucin de las sustancias son similares.
Estos ensayos comparativos se efectan en equipos que simulan ciertas caractersticas del tracto digestivo: temperatura (37C) , pH (acidez y alcalinidad).

Bajo estos ambientes cada comprimido debe desintegrarse y luego disolverse hasta su totalidad.

Cromatgrafos Lquidos de Alta Resolucin

Perfil de Disolucin

Perfil de Disolucin del producto de referencia para determinar si el medicamento en estudio es igualmente eficaz.