HETEROCCLICOS CONDENSADOS CON BENCENO

La primera benzodiazepina fue el clordiazepoxido en 1955 y la mas reciente es el Midazolam 1976, La primera hidrosoluble de uso como anestesiologia.

El Diazepam es un compuesto bsico, con un pKa de 3.4 y se encuentra casi totalmente bajo forma no ionizada (99 %) a pH fisiolgico de 7.4, pudiendo de esta manera atravesar fcilmente las membranas celulares.

pH del medio orgnico El pH del medio determina la fraccin no ionizada de los cidos y bases, la que puede calcularse resolviendo las siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach): ACIDOS: NI/I = 10 pKa-pH BASES: NI/I =10 pH pKa donde NI e I son la concentracin de la droga no ionizada e ionizada, respectivamente. La fraccin no ionizada (FNI) se calcula como: FNI = NI / (NI + I)

pKa de la droga
Se denomina pKa* al pH en el cual la droga se encuentra con el 50 % de sus molculas en estado de ionizacin y la otra mitad en estado de no

ionizacin. Tanto los cidos como las bases pueden tener un pKa superior o inferior a 7, por lo que el pKa no define la naturaleza cida o bsica de una sustancia. Hay drogas que poseen ms de un grupo ionizable. El pKa para cada grupo es

distinto. Basta que se ionice uno de los grupos en una molcula, para que la
misma no pueda atravesar fcilmente la membrana, por lo que slo interesa el pKa ms bajo (para un cido) o el ms alto (para una base). Por ejemplo, el cido ascrbico tiene pKa = 4,2 y pKa2 = 11,6. A pH 4,2 la mitad de la droga estar ionizada, aun cuando uno de los 2 grupos est casi completamente no ionizado. La quinidina es una base de pKa = 8,6 y pKa2 = 4,0. En este caso, a pH 8,6 la mitad de la droga estar ionizada, an cuando uno de los grupos est casi totalmente no ionizado.

BENZODIAZEPINAS A= Anillo bencnico B= Anillo diazepinico A: Unin a sitios aromticos Grupo atractor en posicin 7 prop. Ansiolticas Otras sustancias en 6,8 y 9 Prop. Ansiolticas Anillos heterocclicos prop. ansiolticas B Carbonilo necesario para interactuar con el receptor Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A O por S mantiene actividad ansioltica, aunque puede afectar la unin al receptor Ni N 1 o su sustancia es requerida para la unin del receptor. C No contribuye en la union al receptor Su sustitucion en para, no asi en orto.

Agonismo ( impedimento esterico)

amina
Carbonilo

Imina

Diazepam

Flunitrazepam

Las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del cido gamma aminobutrico (GABA) sobre las neuronas del SNC por unin a los receptores de las benzodiazepinas. Estos receptores se localizan cerca de los receptores GABA en los canales del cloro dentro de la membrana celular neuronal. La combinacin GABA ligando/receptor mantiene un canal abierto de cloro produciendo hiperpolarizacin de la membrana quedando la neurona resistente a la excitacin

http://youtu.be/ne-YWfTCxLk

Relacin entre estructura qumica y accin farmacolgica de las quinolonas (modificado de Andersson MI y MacGowan AP 5).

Anillos A = Piperazina B= Quinoleina

B A

El cido carboxlico en posicin 3 y el cetnico en la 4 no pueden ser modificados, porque son esenciales para la unin a su girasa bacteriana y para el transporte intrabacteriano del antibitico

El aducto es posible porque los grupos 3-carboxi y 4-oxo forman enlaces de coordinacin con el Mg2+, ion fundamental (lo que explica por qu el EDTA inhibe la accin de las quinolonas) que enlaza al antibitico con el extremo cortado de la cadena de DNA y la Ser 83 (nomenclatura de GyrA en E. coli), aminocido clave sobre la hlice 4 de la topoisomerasa 17,20,30-32