CICLO CELULAR

Es una compleja serie de fenmenos que culminan cuando el material celular duplicado se distribuye en las clulas hijas. Puede dividirse en dos fases principales: La interfase, es un intervalo en el que la clula crece y efecta diversas actividades metablicas, as como debe duplicar su ADN cromosmico, sintetizar histonas y otras protenas asociadas al ADN, producir una reserva adecuada de organelos y ensamblar las estructuras necesarias para que se lleven a cabo la mitosis y la citocinesis. La fase M incluye: 1) Mitosis, durante el cual los cromosomas duplicados se separan en dos ncleos. 2) Citocinesis, en la que toda la clula se divide en dos clulas hijas.

BASES CONCEPTUALES DEL CICLO CELULAR

1. El ciclo celular puede considerarse como una secuencia de acontecimientos organizados temporalmente El inicio de cada uno de ellos es consecuencia de la finalizacin de los anteriores La relacin entre unos acontecimientos y otros se establece directamente o a travs de algn tipo de seales La necesidad de conocer la finalizacin de una etapa para comenzar la siguiente conlleva la existencia de controles a lo largo del ciclo celular Ciertos acontecimientos actan como limitantes para la progresin del ciclo celular. La duracin de los ciclo celulares vara desde 30 minutos (en clulas que carecen de G1 y G2), hasta varios meses en los tejidos de crecimiento lento, como el hgado. El ciclo celular dura aproximadamente el mismo tiempo en las clulas del mismo tipo y su duracin difiere entre clulas de distinto tipo.

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Tipo Epitelio intestinal de rata Clulas osteoprogenitoras Fibroblastos en cultivo Meristema de raz

G1 9 25 6 5 a 15

S 7 8 8 10-30

G2 1-5 2,5-3 5 3a9

Mitosis 1 3 0,5 a 2 2a6

TRES TIPOS DE CELULAS

CELULAS PERMANENTES: Aquellas que son altamente especializadas y han perdido la capacidad de dividirse: clulas nerviosas, clulas musculares y eritrocitos. Fase G0 permanente CELULAS QUIESCENTES. Aquellas que normalmente no se dividen, pero que pueden ser inducidas a replicar su DNA y dividirse cuando reciben el estmulo adecuado: clulas hepticas, linfocitos. Fase G0 larga

CELULAS LABILES: Aquellas que tienen un nivel relativamente alto de actividad mittica en condiciones normales: clulas epiteliales, espermatogonias, clulas primordiales hemopoyticas, Fase G0 corta

INTERFASE
La clula se observa con un ncleo esfrico lleno de cromatina y dentro de l uno o varios nucleolos. La mayora de las clulas pasa la parte ms extensa de su vida en interfase, durante la cual duplican su tamao y el contenido cromosmico

La interfase comprende tres etapas: S (sntesis). Es la etapa de replicacin del DNA. G1. (gap, espacio o hueco), intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de sntesis de DNA G2. Es el intervalo entre el trmino de la sntesis de DNA y la prxima mitosis. Durante esta etapa la clula contiene el doble (4n) de la cantidad de DNA presente en la clula diploide original (2n).

FASE G1 Es generalmente la fase del ciclo celular ms variable en duracin. Este periodo se caracteriza por la reanudacin de la sntesis de RNA y protenas, que estaba interrumpida durante la mitosis. En tejidos de rpida renovacin, cuyas clulas estn constantemente en divisin, el periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se renueva en el hombre cada tres das. Si los nutrientes son pobres, o si las clulas reciben un estmulo antiproliferativo, tal como una seal para emprender una diferenciacin, puede retrasar su progresin a travs de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go. En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas. Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1.

FASE G0 Las clulas que normalmente no se dividen quedan en un estado G1 permanente, y, para distinguirlas de las clulas que estn en un G1 transitorio, se dice que estas clulas estn en G0. La fase G0 puede durar horas o das, o an toda la vida del organismo, como las neuronas.

FASE S Ocurre la replicacin del ADN. Se sintetizan las protenas histnicas y se incorporan a los nucleosomas apenas el ADN es replicado.

FASE G2 Tiene lugar los preparativos necesarios para la prxima mitosis. La sntesis del RNA y de las protenas, iniciadas en el periodo G1 contina en los perodos S y G2 y se interrumpe en el periodo siguiente (periodo M). Debe completarse la duplicacin de los componentes citoplasmticos.

FASE M
Etapa del ciclo celular en que la clula dedica toda su energa a una sola actividad: la separacin cromosmica. La mayor parte de las actividades metablicas entre ellas la transcripcin y la traduccin se detienen durante la mitosis y la clula entra en una falta relativa de respuesta a los estmulos externos. Entre los procesos que tienen lugar en el citoplasma, el ms llamativo es la formacin del huso mittico, que se organiza cada vez que la clula comienza a dividirse y desaparece al final de la divisin. Ocurre condensacin de la cromatina en los cromosomas Vesiculacin de la membrana nuclear. Los organelos membranos (RE, Golgi) tambin se fragmentan en vesculas. Particin del citoplasma y distribucin equitativa en las clulas hijas. Se detiene el trnsito vesicular.

GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo de divisin celular, pueden dividirse en dos grandes grupos: 1. Genes que codifican protenas para el ciclo (enzimas y precursores de la sntesis de DNA, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.). 2. Genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular. * Los genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados protooncogenes. Sus productos activan la proliferacin celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Entre estos genes estn los que codifican las protenas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. * Genes que codifican protenas reguladoras negativas del ciclo celular. Se denominan genes de verificacin (chk) o genes supresores tumorales.

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) trabajan en asociacin en la regulacin positiva del ciclo. Las Cdks actan fosforilando serinas y treoninas de protenas diana para desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervencin de otros factores activadores

LAS CICLINAS
* Las ciclinas son molculas cuyo nombre se debe a que en el curso de cada ciclo celular alternan un periodo de sntesis creciente seguido por otro de rpida degradacin. * Las ciclinas interaccionan con la Cdk. * En relacin con el momento del ciclo en que actan, se distinguen entre: o Ciclinas G1. Actan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S. Se conoce la ciclina D o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Se conoce la ciclina E. o Ciclinas S. Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin del DNA. Se conoce la ciclina A. o Ciclinas mitticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la ciclina B.

LAS CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Las Cdk al ser activadas por las ciclinas fosforilan a molculas cruciales para la divisin celular. En eucariotas se han identificado numerosas Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinas mencionadas en vertebrados son: Cdk1, que interacta con ciclinas B. Cdk2, que interacta con ciclinas A y E Cdk4 y Cdk6, que interacta con ciclinas D.

Cdk4 cyclin D Cdk4 Cyclin Cdk6 cyclin D D

ACTIVACIN: Unin de la ciclina Fosforilacin de las Cdks1. INHIBICIN: - Fosforilacin de sus puntos catalticos - Asociacin con protenas inhibidoras

La Fase M se produce cuando la Ciclina M activa a la CdK1

Cuando la ciclina M alcanza un determinado umbral de concentracin, se une a la cdk1 y ambas molculas componen un complejo denominado MPF (M phase-promoting factor). La cdk1 fosforila a diversas protenas citoslicas y nucleares, en particular a las que regulan la estabilidad de los filamentos del citoesqueleto, a las que componen los laminofilamentos de la lmina nuclear, a las histonas H1, etc. Consecuencias de las fosforilaciones: Se desintegra la red de filamentos de actina
Se disgrega la lmina nuclear Se modifica la asociacin de las histonas H1 con el DNA. cdk

Cdk1

GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Los genes supresores tumorales o genes de verificacin
regulan negativamente el ciclo. Su misin es asegurar que no se contine el proceso ms all de un punto si se ha producido una alteracin del proceso normal. La verificacin tiene como objeto asegurar la fidelidad de la replicacin y segregacin del genoma. Hay al menos dos puntos de verificacin: G1 tardo (previene la entrada en S) y G2 tardo (previene la entrada en mitosis). Entre los genes de verificacin se encuentran los que codifican: Protenas que inactivan la Cdk por fosforilacindesfosforilacin. El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo largo del cromosoma 13.
La actividad de E2F es inhibida por la unin de protena Rb hipofosforilada. La polifosforilacin de la protena Rb, primero por la Cd4/6-Ciclina D y luego por la CDk2-ciclina E, en la mitad de G1y en su parte final, libera el E2F de modo que activa la transcripcin.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES

La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la apoptosis ).