HIPOGLUCEMIANTES ORALES

HIPOGLuCEMIANTES

Descubiertos accidentalmente 19 ! Estudios de TAL"#TAMIDA en $umanos 199% Introdu&eron re'ani(lina) tiazolidinedionas

I O* ST HI A

ANTIDIA/ETICOS ORALES
1942: Doctor frances Marce !a"#on $ co % &e"ostraron '(e s( fona")&as *ro+oca#an ,)*o- )ce")a en *ac)entes '(e *a&ec.an f)e#re t)fo)&ea%

Sulfonilureas

LAS GENERACIONES DE SUL0ONILUREAS GENERACI1N PRINCIPIO ACTI2O C or*ro*a")&a PRIMERA GENERACI1N Aceto,e4a")&a To a5a")&a To #(ta")&a G )#enc a")&a 6G )#(r)&a7 SEGUNDA GENERACI1N G )*)5)&a G )c a5)&a 9LTIMA GENERACI1N: G )"e*)r)&a NOM/RE COMERCIAL D)a#)nese3 D$"e or 3 To )nase 3 Rast)non 3 Daon) 3 M)no&)a# 38 G (cotro 3 D)a")cron 3 A"ar$ 3

SUL0ONILUREAS
O Las sulfonilureas son arilsulfonilureas sustituidas

difieren en el sustituyente en la posicin para el ciclo bencnico y en un residuo nitrogenado de la fraccin urea

0ARMACOCINETICA O Se absorben en el tracto gastrointestinal O En el plasma el 90 -99 se une a protenas (especialmente albmina) O istribucin es de 0!" L#$g O Se metaboli%an en el &gado y se eliminan por orina O Son m's efecti(as al administrarse )0* antes de las comidas

SUL0ONILUREAS

O Administrarse 30 min antes de la

comida O Unin a protenas: 90-99% O Vol. Distri ucin: 0.! l"#$ O Semi%ida : %aria le O &eta oli'an: ($ado O )*creta: orina

MECANISMO DE ACCI1N O Estimula la liberacin de insulina por las clulas beta del p'ncreas O +umenta la sensibilidad de los te,idos perifricos a la insulina (en animales de e-perimentacin) O Su blanco es el receptor S./0 especficamente un componente del canal de potasio +12-sensible O despolari%a la membrana +bre los canales de calcio y fa(orece la e-ocitosis de los gr'nulos de insulina!

SUL0ONILUREAS

Sulfonil+reas: &ecanismo de Accin

Ca++
(+)

Despolarizacin
Canal K+ATP
()

Ca++ Libre [ATP] [ADP]

(+)

Clula Beta
Grnulos secretorios

()

Metabolismo

SULFONILUREA

Glucosa

Liberacin de insulina

/E3E214/ES

E L+S S.L5467L./E+S

O 2'ncreas O Se &an encontrado en la &ipfisis O En te,ido muscular O En cora%n

Dosis
Tolbutamida

,nicial: -00m$ ! %eces al dia Dosis total: 3000m$ Tola+amida , clor'ro'amida .00-!-0m$"dia Glibenclamida !.---m$"dia Gli'i+ida -m$"dia Dosis ma*. /0m$ Glicla+ida Dosis inicial: /0-00m$"dia Dosis ma*: 3!0m$ Glime'irida Dosis inicial: 0.-m$"dia Dosis ma*: 0m$"dia

D*OGA

DOSIS DIA*IA m(.

DOSIS / DIA

D#*ACION HO*AS

ACTI-. MET".

E/C*EC. *ENAL0

Tolbutamida Clor'ro'amida Glibenclamida Glicla+ida Gli'i+ida Glime'irida

!!12!!! 1!!1 !! 3. 13! 7!123! 3. 16! 114

312 1 113 113 113 1

411! 361%3 14136 1!13! 13114 36

5 5 5 8 8 5

1!! 1!! ! 4!1%! 7 4!

1eacciones ad%ersas
2,3O45U6)&,A 6O&A 7AUS)AS VO&,8O ,68)1,6,A 6O5)S8A8,6A A41A7U5O6,8OS,S A7)&,AS A35AS,6AS 1)A66,O7)S D) 2,3)1S)7S,9,5,DAD D)1&A8O5O4,AS 2,3O7A81)&,A

Sulfonilureas
Se utili'an para controlar la (iper$lucemia en pacientes con dia etes tipo ,, 5as concentraciones de $lucosa a menudo disminu;en lo suficiente como para ali%iar los sntomas de (iper$lucemia< pero no alcan'an cifras normales )l o =eti%o del tratamiento es la normali'acin de las cifras de $lucosa tanto en a;uno como postprandiales.

Aplicaciones terap:uticas

>?rmaco 8ol utamina

Dosis diaria -00m$

Dosis m?*ima 3000m$ @eficacia ma*imaA .000 m$ B-0m$ !0m$ /0m$

tola'amida clorpropamida 4li enclamida 4lipi'ida

.00-!-0mm$ .00-!-0m$ ,nicial: !.- C -m$ -m$ . %e'"dia

4licla'ida

/0-00m$

3!0m$

La terap9utica con sulfunilureas deben guiarse por la respuesta individual del paciente, que ha de vigilarse frecuentemente.

*e'a(linida
)s un secreta$o$o de insulina Se administar por %ia oral < en dia etes tipo ,, )s un deri%ado del acido en'oico< ; su estructura no tine %inculo con las sulfonilureas.

Act+a estimulando la li eracin de insulina al cerrar canales de potasio dependientes de A83 en las c:lulas 9 pancre?ticas.

1)3A45,7,DA

USOS E )>)68OS ADV)1SOS

3uede utili'arce en pacientes ancianos ; con insuficiencia renal )ficacia similar a las sulfonilureas Sus efectos secundarios son (ipo$lucemiantes ; aumento de peso. 6efalea ; trastornos $astrointestinales.

NATEGLINIDA

&e$litinida deri%ada del ?cido car amol-metilen'oico

produccin de insulina en la c:lula eta pancre?tica

MECANISMO DE ACCI:N
*ECEPTO* ACOPLADO A CANAL ;5 DEPENDIENTE DE ATP

NATEGLINID A

CIE**E DE CANAL DE ;5 APE*T#*A DE CANALES CA5 -OLTA<E DEPENDIENTES

LI"E*ACIO N DE INS#LINA

CASCADA DE ;INASAS

=A*MACOCINETICA
ADdiferencia de las sulfonilureas< sus efectos aparecen r?pidamente< en unos .minutos< ; son de corta duracin.

A"SO*CI: N

A sorcin r?pida @tma* F . (A. iodisponi ilidad B!%. 3ueden retrasar la %elocidad de a sorcin< disminu;endo cma* ; aumentando tma*. Alta unin a protenas @90%< fundamentalmente al +mina ; menor a alfa. $lucoprotena ?cidaA. %d .0 l.

DIST*I"#CI :N

META"OLIS MO

ELIMINACI: N

,ntensamente por c;p!c9 @minoritario por c;p3a/A< dando fundamentalmente formas (idro*iladas< ; minoritariamente deri%ados dilicos< isoprop:nicos ; aclicos< Gue posteriormente se $lucuronidan. meta olito isoprop:nico tiene potencia similar a nate$linidaH el resto mu; inferior. )n orina @03%A ; (eces @.0%A< como meta olitos @I-.I% inalterada en orinaA. la t."! .<- (oras.

CONT*AINDICACIONES
2ipersensi ilidad a la nate$linida o a cualGuier componente del medicamento. ,nsuficiencia (ep?tica $ra%e. 7o se (a e%aluado la se$uridad ; eficacia en pacientes con insuficiencia (ep?tica se%era< por lo Gue no se recomienda su utili'acin.

"i(uanidas

BIGUANIDAS

Dosis inicial @m$"daA &)8>O1&,7A 0-0

Dosis m?*ima @m$"daA 3000

MECANISMO ACCION , E=ECTOS =A*MACOLOGICOS Anti(iper$lucemiante @reduce (iper$lucemia asal ; posprandrialA Disminu;e la $luconeo$:nesis (ep?tica &e=ora la captacin de $lucosa por te=idos perif:ricos 7o afecta la secrecin pancre?tica 7o causa (ipo$lucemia &e=ora el perfil lipdico Disminu;e el apetito ; el peso corporal

J5a metformina disminu;e las concentraciones de $lucosa de manera primaria al aminorar la produccin (ep?tica de $lucosa ; aumentar la accin de la insulina en el Acti>aci?n de la 'roteincinasa acti>ada 'or AMP celular @AMP cinasaA m+sculo ; la $rasaK

/IGUANIDAS
MET0ORMINA CINETICA Efecto anti&iperglicemiante no &ipoglicemiante +bsorcin oral 8ida media plasm'tica "-9 &oras uracin de accin &asta por cuatro semanas Se distribuye en eritrocitos NO es metaboli%ada Eliminacin por secrecin tubular acti(a

"IG#ANIDAS
METFORMINA La gluconeogenesis hep !ica " renal La glucosa en a"uno (#$%&$') La absorc()n in!es!inal *e glucosa La glucosa pos!pran*ial La sensibili*a* peri+,rica a la insulina

MET=O*MINA
TG (-$'). L/L. 0L/L " 1/L (2$') 3eso corporal (2%24-5g) Agregaci)n pla6ue!aria Ac!i7i*a* +ibrinol(!ica Flu8o ar!erial

9igni+ica!i7a re*ucci)n *e in+ar!o al :iocar*io " :or!ali*a*

BIGUANIDAS

EBectos de la metBormina en indi>iduos obesos con ries(o de Diabetes Ti'o 3

Con*ici)n *e riesgo Hipertensin Presin arterial Dislipemias LDL TG Obesidad Central Peso ndice cintura! cadera Homeostasia glucosa "esistencia insulina #nsulina $i%eles glucosa

Resis!encia a la insulina 3rogresi)n /M !ipo ; Co:plicaciones :acro7asculares

MET=O*MINA
CONTRAN/ICACIONE9

Ma"ores *e <$ a=os Insu+iciencia hep !ica " renal Insu+iciencia car*iopul:onar Aci*osis :e!ab)lica cr)nica. *esnu!rici)n Alcoholis:o. cirug(a. neoplasias. sepsis Es!u*ios con :e*io *e con!ras!e

/IGUANIDAS
MET0ORMINA E0ECTOS AD2ERSOS Sola no produce &ipoglicemia pero si en combinacin con otros &ipoglicemiantes 6auseas: (omitos: diarrea: anore-ia +cidosis l'ctica 3riterios de e-clusin 7nsuficiencia renal y cardiaca: pulmonar o &ep'tica ;istoria de acidosis l'ctica +buso de alco&ol

MET0ORMINA
Ac)&os)s L;ct)ca :
Cons)&erac)ones en s( *rescr)*c)<n

5actores de riesgo para el desarrollo de +cidosis L'ctica &an sido reconocidos <etformina no debera ser prescrita a pacientes con = isfuncin renal (&ombres > 0!? y mu,eres > 0!@) isfuncin &ep'tica

;istoria de abuso de alco&ol +cidosis metablica crnica y aguda

ESTRUCTURA QUIMICA

,761)8,7AS

Definicin
5as incretinas son (ormonas influ;en en la 2omeostasis de la $lucosa por acciones Secrecin de insulina dependiente de $lucosa Supresin del $luca$on posprandial )nlentecimiento del %aciamiento $?strico 4,3: Aumenta la li eracin de $luca$n< ; tam i:n promue%e la secrecin de adipo#inas @por e=emplo< resistinaA L453-.: ,n(i e li eracin de $luca$n< pro a lemente a tra%:s de la estimulacin de la secrecin de somatostatina< in(i e tanto el %aciado $?strico ; la in$esta de alimentos a tra%:s de efectos mediados por el %a$o.

Mecanismo de Acci?n de GIP , GLP1 1

G#P & GLP!' e(ercen sus e)ectos a tra%*s de receptores acoplados a prote+nas G, estos receptores se e-presan en las c*lulas beta del p.ncreas/ Al unirse al receptor acoplado a prote+na G, el GLP!' produce un aumento del A0Pc intracelular & acti%a a la Protein1inasa A, la cual cierra los canales de 2 sensibles al ATP & a la %ez produce un aumento de la concentracin de Ca intracelular/ 3stos procesos acti%an la ma4uinaria secretora de las c*lulas 5eta/ 3n roedores se 6a obser%ado 4ue estas dos incretinas producen un aumento en la secrecin de insulina, estimulacin de genes para el crecimiento & super%i%encia de c*lulas beta del p.ncreas/

1ol de las incretinas en la fisiopatolo$ia de la D&!

)n la D&! el efecto incretinas esta disminuido de ido a Gue e*iste un $rado modera do de (iposecrecion de 453-. ; una disminucion importante en la sensi ilidad del pancreas endocrino pa ra responder a 4,3 < a pesar de Gue la secrecion de este sea norma l. )n los pacientes con D&! en fa se temprana < la respuesta insulinotropica del pancreas a 453-. se conser%a en forma normal. Apro*imada mente< en el -0% de los fa milia res de prim er $ra do de pacientes con D&! ; Gue a un no (an desa rrollado la enfermedad < se (a o ser%ado disminucion de la sensi ilida d del pa ncreas pa ra responder a 4,3 e*o$eno< de manera tal Gue este (a lla '$o forma pa rte de una fase tempra na de la pato$enesis de la D& !.

453-.: ,n(i e li eracin de $luca$n< pro a lemente a tra%:s de la estimulacin de la secrecin de somatostatina< in(i e tanto el %aciado $?strico ; la in$esta de alimentos a tra%:s de efectos mediados por el %a$o.

5,1A45U8,D )

5os efectos ad%ersos :

n?useas ; %mitos fueron reportados entre ---.% se$+n los estudios< o ser%?ndose ma;or frecuencia al iniciar el tratamiento )l ries$o de (ipo$lucemia esta a aumentado en el $rupo de )*enatida ; sulfonilureas< ; no cuando se lo asoci a metformina. Altos ttulos de anticuerpos se presentaron. De estos pacientes con altos ttulos de anticuepos presentron repercusin clnica @con si$nificati%a reduccin de la respuesta (ipo$luc:mica a e*enatidaA. 5a presencia de anticuerpos fue slo reportada en fases iniciales del tratamiento< no despu:s pancreatitis a$uda no Gueda claro si la incidencia de pancreatitis a$uda en pacientes dia :ticos ! Gue reci en e*enatida es ma;or Gue la de pacientes dia :ticos ! Gue no reci en e*enatida. 7o se recomienda e*enatida en pacientes con insuficiencia renal se%era.

5ira$lutida
7na sola administracion #ndependiente de las comidas 5a(o titulos de AC 0a&or 6omologia

3-enatida ! %eces al dia Dependiente de las comidas I0M min antes de las comidas Alto titulos de A6 &enor 2omolo$ia

,n(i icion de la D33-/

Sinteti'ada en el intestino ; endotelio %ascular se e*presa casi en todos los te=idos. ,dentica a la 6D!I @marcador de la cell t acti%adaA. 1o m p e l o s p e p t i d o s a n i % e l d e l A a a l a n i n a o p r o l i n a e n l a p o s i c i o n ! d e l e * t r e m o a m i n o t e r m i n a l de la cadena peptidica. 5 o s p r o d u c t o s d e l a d e $ r a d a c i o n d e l 4 5 3 - . s o n u n d i p e p t i d o @ 2 i s - A l a A ; l a 4 5 3 - . @ 9 - 3 I A i n a c t i %. 5o s i n( i i do re s D D 3-/ ac t uan c o m o D os i s De p en d i e n t e < e nl e nt e c e l a i n ac ti %a c i on de 453-. E 4,3 aumentando asi la %idas medias de estas incretinas. 5 a s f o r m a s i o a c t i % a s d e G L P- 1 y G I P t i e n e v i d a m e d i a p l a s m a t i c a c o r t a , d e 2 a 7 m i n u t o s < causada por la de$radacion de la dpp-/. Aumentan la sensi ilidad de la cell B a la $lucosa< mejorando la secrecion de insulina dependiente de glucosa< ; t aumentan la sensi ilidad de la cell @ a la $lucosa mejorando la inhi icion de la li eracion de glucagon en !uncion de la glucosa .

)ste efecto c om inado produce como resultado el Aumento de la relacion ,nsulina"4luca$on ; una disminucion de los ni%eles de $lucosa tanto en a;unas como posprandial. D33-0 ; l a D33-9 familias de en' mu; relacionadas Gue compartirian acc ion c atal itic a de l a D33-/< asi e s ta i n (i i c i on no s e l e c t i %a se ri a re s po ns a l e s de l a al t e r ac i o ne s e n e l s i s te m a i nm u n e " 5o s estudios indican Gue l a in(i icion selecti %a de la D33-/ no al tera el sistema inmune.

)>)68OS ADV)1SOS D) ,72,9,DO1)S D) D33 /

5a (ipo$lucemia ; los efectos $astrointestinales son infrecuentes en Guienes reci en in(i idores de D33 /. )l porcenta=e fue m?s alto en asociacin con $limepirida< siendo de B.-% ; de .I./% cuando no se asoci o se asoci a metformina F .-00 m$"da respecti%amente 7o se o ser% sustancial incremento de efectos ad%ersos 4, cuando se asoci sita$liptina ; metformina< siendo menores del -.0% Se reportaron asociados los si$uientes efectos: nasofarin$itis< infecciones del tracto urinario< (ipertensin< artral$ia< mial$ias< mareos ; cefalea 3ancreatitis A diferencia de los a$onistas 453.< los in(i idores de D33/ no causan reduccin de peso< teniendo so re el mismo un efecto neutral

INHI"IDO*ES DE LA GL#COSIDASA C

In$ibidores de la (lucosidasa C *educen absorci?n intestinal de Almid?n DeDtrina DisacEridos

In$ibir (lucosidasa C del borde en ce'illo intestinal

In$ibici?n de en+ima
Glucosida sa C

LentiBicar
Absorci?n de carbo$idr atos

Aumento 'os'randial de (lucosa en 'lasma

Disminuir en su&etos normales , diab9ticos

No estimula Liberaci? n de insulina

Pacientes ancianos o con Fue 'resentan $i'er(lucemia 'os'randial

No ori(ina
HIPOGL#CE MIA

Inbi$idores de (lucosidasa C

#tili+a en combinaci?n

Otros antidiab9tico s orales

Insulina

Administra al comien+o de una comida

ACA*"O SA
Oli(osacErido ori(en microbiano

MIGLITO L
Deri>ado desoDino$irim icina

In$iben manera com'etiti> a Glucoamila sa , sacarosa

EBectos d9biles

*educe concentraciones 'os'randiales de (lucosa

Amilasa C 'ancreEtica

Su&etos con DM ti'o1 , ti'o 3

In$ibidores de la (lucosidasa C EBectos sobre concentraciones de Hemo(lobina A 1c Pacientes con DM 3 $i'er(lucemia (ra>e

Dosis menores con reBri(erios

DISMINUCIN EN LA INCIDENCIA DE DM TIPO 2

*A

nivel mundial, uno de los problemas en expansin cada vez ms rpida es la diabetes mellitus tipo 2. Adems, el nmero de personar que muestran trastornos en la tolerancia a la glucosa (calificados a menudo como prediab ticos!" pudiera ser igual e incluso ma#or que el de diab ticos declarados

* $A%&'(
) *n *stados +nidos se ,ace el diagnstico de la enfermedad en casi 2- millones de personas ) *l principal factor de la ma#or incidencia de la enfermedad es la obesidad ) *n *stados +nidos, en promedio, .-/ de la poblacin tiene peso excesivo o francamente obesidad ) *n los ni0os estadounidenses la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 ,a aumentado 1- veces en comparacin con la ltima generacin

ESTUDIOS:
ESTUDIO DIABETES PREVENTION PROGRAM
12- min de e3ercicio cada semana # una p rdida ponderal de 4/ en un lapso de 2.5 a0os disminu# 25/ la incidencia de diabetes tipo 2 en comparacin con el placebo 6a metformina disminu# la evolucin 71/

ESTUDIO TRIPOD

ESTUDIO STOPNIDDM

) 8-- mg9d:a de troglitazona durante 7- meses, disminu# 22/ la evolucin de la diabetes tipo 2 en mu3eres de extraccin ,ispnica de alto riesgo resistentes a la insulina

1-- mg de acarbosa tres veces al d:a durante tres a0os disminu# 22/ de evolucin del cuadro ,asta que surgiera la diabetes tipo 2 Orlistat permiti disminuir 74/ la evolucin ,asta la forma de $; tipo 2 en un grupo de obesos insulinorresistentes

PEPTIDO 1 1 GL#CAGONOIDE

 ,ntensifica la secrecin de insulina dependiente de $lucosa. 5lamada ,ncretinas. 5i erado en las porciones altas ; a=as de los intestinos. .

8iene propiedades peculiares ; particulares para disminuir las oscilaciones postprandiales de la $lucosa @p. e=.< incremento de la insulina< disminucin del $luca$on< lentificacin del %aciamiento $?strico Su inacti%acin es r?pida por la en'ima dipeptidilpeptidasa ,V en . -! minutos. 3or lo seNalado< (a ra Gue introducir en $oteo continuo 453-. en solucin endo%enosa para o tener eneficios terap:uticos.

OTRA ESTRATEGIA
Inactivar

la proteasa DPP-IV Niveles circulante de GLP-1 endgena (Frena la potencia de dichos inhibidores estudio en D" tipo # se$al dis%inuciones si%ilares en los niveles de he%oglobina &1c en co%paracin con lo obtenido con los an'logos del receptor GLP-1( %etaboli)a p*ptidos de %u+ diverso, por ello surgen dudas tericas en cuanto a la inocuidad a largo pla)o de tales co%puestos(

!n

DPP-IV

AMILINA

P*ptido del a%ino'cido -. /ue se produce en c*lulas b pancre'ticas + se secreta con la insulina( 0e relaciona estructural%ente con la calcitonina, el p*ptido relacionado g*nica%ente con calcitonina + con adreno%edulina(

&"ILIN&

1raba2a rec3proca%ente con receptores G de prote3nas( 45ectos6

Inhibe

secrecin de glucagon el vaciado g'strico el apetito

7etrasa
P*ptido %odi5icado

0upri%e

PRAMLINTIDA

0e sustitu+en en las posiciones #8, #9 + #:, de tal %odo /ue dis%inu+en la tendencia a autoagregarse en las placas a%iloideas

LA FDA APROB RECIENTEMENTE PRAMLINTIDA (SYMLIN) PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPOS 1 Y 2 QUE NO TIENEN UN CONTROL ADECUADO CON INSULINA.

POSOLOGA:

Pacientes con D" 1, la dosis inicial es 18 ;g V3a subcut'nea antes de los ali%entos %'s abundantes, + se puede au%entar a un %'<i%o de => ;g por in+eccin( Pacientes con D" #, la dosis inicial es => ;g antes de los ali%entos %'s abundantes, con una dosis %'<i%a de 1#> ;g por in+eccin(

EFECTOS ADVERSOS:

N'useas + v%ito, anore<ia + ce5alea

INTERACCIN FARMACOLGICA:

?on insulina @ipoglice%ia Dosis prepandial de la insulina de corta accin debe dis%inuirse 8>A cuando se inicia el trata%iento con pra%lintida, au%ent'ndose cuando se re/uiera