ADMINISTRACION TRANSDERMICA

DE MEDICAMENTOS
ADMINISTRACION
TRANSDERMICA DE
MEDICAMENTOS

D.LUI
DAFAF – FARMACIA Y BIOQUIMICA
UNMSM
2008
 Dispensación de medicamentos
 La administración de Sustancias Activas
(SA) a la circulación general a través de la
piel es una alternativa a la vía oral.
 Los pacientes pueden olvidar la medicación,
especialmente si es varias veces al día.
 Además, evitan la vía Gastrointestinal sin
irritación y evitando la inactivación del
primer paso por el hígado.
 Las formas orales general picos y valles de
S.A. en la concentración sanguínea
Absorción Transdérmica
 Ocurre a través de un proceso lento
de difusión dirigido por la gradiente
entre la alta concentración en el
sistema de dispensación y la
concentración cero de la piel.
 Así, el sistema de dispensación debe
mantenerse en contacto contínuo con
la piel por un tiempo considerable
(horas a días)
Reglas generales que gobiernan la
absorción percutánea
 Los investigadores han encontrado las
siguientes reglas generales que
gobiernan la difusión pasiva de S.A. a
través de la piel:

1. El estrato corneo controla la velocidad de

absorción de las moléculas pequeñas
hidrofílicas o polares
Reglas generales que gobiernan la
absorción percutánea
2. Las moléculas hidrofóbicas pequeñas son
controladas por la velocidad de partición
del estrato corneo en la epidermis
acuosa.
3. La velocidad de difusión de S.A. a través
de la piel disminuye con aumento de su
peso molecular. Moléculas mayores a
1000 daltons se piensa que alcanzan el
límite. Sin embargo, hay evidencia que
polisacáricos >50,000 daltons en tamaño
pueden atravesar el estrato corneo.
DALTONS: http://en.wikipedia.org/wiki/Atomic_mass_unit
Reglas generales que gobiernan la
absorción percutánea
4. La oclusión de la piel resulta en
hidratación del estrato corneo, causando
incremento de la permeación de
esteroides y otras moléculas.
5. El daño de la piel destruye las
propiedades de barrera del estrato
corneo. La velocidad de difusión de la
piel mejora significativamente
simplemente pegándole una cinta
adhesiva.
Estructura de la Piel
Absorción de Sustancias Activas

 La liberación del P.A. desde una

formulación aplicada en la superficie
de la piel y su transporte hacia la
circulación sistémica o su
concentración local es un proceso que
incluye varios pasos.
Absorción de Sustancias Activas
a) Disolución del P.A. y liberación desde la
formulación.
b) Partición desde la formulación hacia la
capa mas externa de la piel: estrato
corneo.
c) Difusión dentro del estrato corneo.
d) Partición desde el estrato corneo hacia la
dermis, y
e) Difusión hacia los capilares sanguíneos y/o
penetración a los tejidos subyacentes
Absorción de Sustancias Activas
 La penetración de los P.A. a través de la
zona lipídica del estrato corneo es un
proceso lento, seguido de una rápida
difusión a través de la epidermis y la
dermis papilar.
 Ambos procesos se realizan por difusión
pasiva.
 La velocidad y magnitud de este
transporte están gobernadas por la ley
de Fick,
Ley de Fick
 La velocidad de difusión es
directamente proporcional al
coeficiente de difusión y al de
partición del P.A. y su solubilidad en
el medio acuoso que rodea la
membrana, e inversamente
proporcional al grosor de la
membrana a ser atravesada.

http://www.sc.ehu.es/sbweb/fisica/transporte/difusion/difusion.htm,
http://www.ucm.es/info/termo/PDFS/practica7.pdf
Esquema de absorción por la Piel
Rutas
 Los P.A. aplicadas por vía epicutánea pueden
atravesar la piel por diferentes rutas:
 a) Intercelular: más común, sust. no polares
 b) Transcelular: sustancias polares
 c) Transfolicular
 d) Vía glándula sebácea
 e) Vía glándula sudorípara
 f) Mixta
Factores que limitan
la penetración de S.Activas
 Las S.A. deben pasar a través de
todas las estructuras de la piel para
alcanzar niveles de concentración
efectiva local o sistémica.
 Los factores que determinan la
penetración de S.A. son dependientes
de:
a) El paciente
b) El Principio Activo (P.A.)
c) La Formulación
Factores dependientes del Paciente
 Estructura de la piel
 pH
 Temperatura microambiental
 Estado de hidratación
 Vellosidades
 Metabolismo epidermal de P.A.
 Secreciones sebáceas y sudoríparas
Factores dependientes del P.Activo

a) Peso molecular
b) Tamaño molecular
c) Grado de ionización
d) Solubilidad
e) Coeficiente de partición y HLB
Factores dependientes de la
Formulación
 Vehículo semisólido (Ungüento o
crema) con S.A. en
suspensión/solución.
1. Liberación de S.A.
2. Difusión hasta alcanzar interfase
formulación:piel
3. Penetración del P.A. comprende
múltiples procesos:
Factores dependientes de la
Formulación
Penetración del principio activo…
a) Disolución y liberación dentro y desde la
formulación.
b) Partición dentro del estrato corneo
c) Difusión a través del estrato corneo
d) Partición desde el estrato corneo hacia
la fase acuosa de la epidermis
e) Difusión a través de la dermis
f) Acceso a la circulación sistémica y/o
tejidos circundantes.
Factores dependientes de la
Formulación
 Propiedades de las S.A. relacionadas:
a) Ley de Fick
b) Coeficiente de Difusión
c) Coeficiente de Partición
d) Solubilidad
e) Gradiente de concentración de S.A.
f) Actividad termodinámica de la
formulación
g) Estructura química de la S.A.
h) Temperatura corporal
Factores que afectan la Penetración
de S.A.
 Características físico-químicas:
 Tamaño
 Carga eléctrica
 Solubilidad
 Irritación, etc
 Características cinético / dinámicas:
 Biotransformación cutánea
 Baja potencia
 Alta extracción en sangre, etc
Productos de absorción transdérmica
 Sistemas terapéuticos transdérmicos: PARCHES
 Partes:
 a) Un soporte impermeable
 b) Un reservorio con la S.A. con
sustancias que controlan la liberación.
 c) Un adhesivo que mantiene el parche
en contacto con la piel.
 d) Una cubierta protectora que se retira
antes de aplicar el parche.
Parches

 Tipos:

 Sistema reservorio
 Sistema matriz (S.A. en el adhesivo)
Características de algunas SA de
administración transdérmica
Parche tipo reservorio
Parche tipo reservorio
 El soporte impermeable es la superficie
visible del parche aplicado.
 La película protectora se retira antes de
aplicar el parche.
 La S.A. se dispersa en excipientes líquidos
inactivos en el reservorio.
 La membrana que controla la liberación es
polipropileno microporoso y controla la
velocidad que la S.A. se transfiere del
reservorio a la superficie de la piel.
 La capa de adhesivo contiene algo de S.A.
Parche tipo reservorio
 Inclusión de un compartimento con líquido
conteniendo una SA en solución o suspensión
separado de la película protectora por una
membrana semipermeable y adhesivo.

 El componente adhesivo responsable de la

adhesión a la piel puede incorporarse como una
capa contínua entre la membrana y la película
protectora o en forma concéntrica alrededor de
la membrana.
Parche tipo matriz
Parche tipo matriz

 La S.A. se dispersa completamente

en el adhesivo.
 La película protectora se retira antes
de aplicar el parche.
 El soporte del parche permanece al
aplicarse.
Parche tipo matriz
 Incluye una matriz semisólida conteniendo una SA en
solución o suspensión en contacto directo con la
película de protección.

 El componente responsable de la adhesión a la piel se

incorpora como una capa y forma una configuración
concéntrica alrededor de la matriz semisólida.
Película simple: SA en adhesivo
 La SA directamente en contacto con
el adhesivo en contacto con la piel.
 El adhesivo sirve para fijar el sistema
a la piel, y también como base de la
formulación, conteniendo la SA y los
excipientes bajo la forma de una
película.
Multicapas SA en adhesivo
 SA incorporada en el adhesivo.
 Comprende la adición de una
membrana entre dos capas de SA en
adhesivo o la adición de múltiples
capas de SA en adhesivo en un solo
soporte.
Parches: características comunes
 Los excipientes son igual que aquellos encontrados en
productos tópicos tradicionales como ungüentos,
cremas y lociones.
 El soporte en ambos parches es película poliester,
copolímero etileno alcohol polivinílico (EVA) o
Poliuretano.
 La película removible frecuentemente es tela de
poliester.
 El adhesivo generalmente es un polímero acrílico y
poliisobutileno.
 La tecnología del soporte y película removible están
relacionadas a la industria de bandas adhesivas.
Parches: Formulación
 La cantidad y velocidad de absorción
transdérmica depende de muchos
factores, incluyendo:
 La naturaleza de la S.Activa
 La concentración de S.A. en el reservorio
/ matriz
 El área de la piel cubierta por el parche
 El exceso de S.A. para mantener la
gradiente de S.A. favorable a la
absorción.
D-TRANS®
 Puede administrar hasta 20 mg por día de
Sustancia Activa.
 Desarrollado por ALZA, son parches
transparentes que pueden colocarse en
diferentes lugares en el cuerpo,
dependiendo del compuesto a utilizarse.
 Dependiendo de la SA, el sistema incorpora
una serie de películas delgadas flexibles: un
soporte, un reservorio de SA y un adhesivo.
D-TRANS®
 Puede suministrar SA a través de la piel intacta por
periodos de hasta 1 semana con una sola aplicación.
D-TRANS
D-TRANS
 Tipo Reservorio:
 Duragesic®: Fentanil
 Testoderm-TTS®: Testosterona
 Tipo Matriz:
 Testoderm®: 17β-Estradiol
 Climara®:17β-Estradiol (3M)
 Prostep®: Nicotina (Elan)
Parches: Futuro
 Hace 15 años el parche de Nicotina
revolucionó el método para dejar de
fumar
 Pacientes se han tratado con
Nitroglicerina, Escopolamina,
Estradiol a través de parches.
 El número de S.A. en parches se ha
incrementado pero no hay muchos
cambios en la composición de los
parches.
Parches: Futuro
Razones del desarrollo lento:
 Solo puede fabricarse por empresas
especializadas.
 Las empresas prefieren tener control
de sus proyectos.
 Solo cantidad limitada de S.A. pueden
utilizarse en función de su peso
molecular, lipofilicidad, y potencia
requerida para parches.
Mejoras en penetración
transepitelial

 Se utiliza gran número de sustancias

para mejorar la penetración de S.A.
 Son muy pocas las que producen un
mejoramiento notable.
 Irritación cutánea es un factor a
considerar.
 Mecanismos de acción
 Mecanismos poco conocidos,
probablemente múltiples efectos
 Se han propuesto muchas acciones,
que se pueden clasificar en:
a) Acciones que aumentan la
penetrabilidad en la piel
b) Acciones que modifican las
propiedades físico-químicas de las S.A.
Acciones que aumentan la
penetrabilidad en la piel
 Desnaturalización o modificación de la
queratina intracelular: aumento de
hidratación = aumento difusión de SA
en estrato corneo.
 Alteración de los desmosomas que
mantienen la cohesión entre los
corneocitos = desordenamiento de la
estructura del estrato corneo con un
aumento de la difusibilidad
Acciones que aumentan la
penetrabilidad en la piel
 Modificación del dominio lipídico =
reducción de la resistencia de la
barrera epidérmica
 En la dermis, estimulación /
modificación del metabolismo celular
con la consecuente hiperplasia.
 Inhibición del metabolismo celular con
disminución del espesor de la piel.
Acciones que modifican las propiedades
físico-químicas de las S.A.

 Aumento del coeficiente de partición

de la S.A: en la piel al aumentar la
actividad temodinámica de la S.A. en
el vehículo.
 Adición de sustancias facilitadoras de
la permeabilidad.
Características del facilitador ideal
de absorción

 Atóxico: no irritante e hipoalergénico.

 Rápida acción.
 Tipo y duración de actividad
predecible y reproducible.
 Sin actividad farmacológica sistémica.
 Con efecto reversible.
 Compatible con S.A. y excipientes.
Facilitadores Químicos
 Sustancias que producen una actividad
termodinámica muy alta, produciendo:
 Pérdida de solvente: evaporación o difusión
 Polímero de matriz: toma el agua de la piel
circundante
 Alta concentración de SA en la matriz
 Uso de solventes permeables (transportan la SA)
 Parches tipo reservorio: ej. Alcohol etílico
 Un componente que facilita la permeación a
través del estrato corneo: ej. Tensioactivo
 Es posible emplear sustancias que combinen
varias características
Sustancias empleadas para facilitar
la absorción

 Derivados de terpeno y ciertos

fenoles: Linalol, alfa terpineol y
carvacrol se han estudiado con
Haloperidol.
 Limoneno, mantona y eugenol
mejoran la absorcion de tamoxifeno.
Floretina (polifenol) mejora la
absorción de Lignocaína.
Facilitadores Químicos
Spray transdérmico dosificado
 MDTSTM, desarrollado originalmente en la
Facultad de Farmacia Victoriana (Monash
University).
 Es una solución tópica conteniendo SA
disuelta en líquido volátil/no volátil.
 Una aplicación de una dosis medida a la
piel intacta, resulta en evaporación del
solvente volátil, dejando el facilitador de
penetración y la SA para una rápida
partición en el estrato corneo durante el
primer minuto de aplicación, resultando en
un estrato corneo funcionando como
reservorio.
Spray transdérmico dosificado

Representación esquemática del proceso de partición

para una formulación spray tópica de secado rápido
Mejora de absorción por aplicación
de energía

 Existe la posibilidad de transferir S.A.

a través de la piel por aplicación de
alguna forma de energía.
Métodos físicos para facilitar la
absorción transepitelial de S.A.
 La mayoría basados en aplicación de
corriente y/o campos eléctricos.
 Se aplican para:
a) Promover la absorción de S.A. que
normalmente no atraviesan la barrera
cutánea (alto peso molecular)
b) Aumentar la absorción de aquellos que
alcanzan concentraciones subterapéuticas.
c) Reducir los periodos de latencia de
productos aplicados tópicamente.
Métodos físicos para facilitar la
absorción transepitelial de S.A.
 Ultrasonido (Sonoforesis) : consiste en la
introducción de sustancias dentro del organismo a
través de la energía ultrasónica; lo que tiene de
particular que se introducen en el organismos
moléculas enteras.

 Estas moléculas se desdoblan en el interior de los

tejidos objeto de tratamiento, en sustancias y
radicales mediante procesos químicos naturales, y se
mezclan con otros elementos existentes en el cuerpo.

 Básicamente, es un tratamiento transdérmico que

utiliza los ultrasonidos para facilitar la penetración de
los medicamentos aplicados de manera tópica.
Métodos físicos para facilitar la absorción
transepitelial de S.A: ULTRASONIDO
 Mejora la absorción alterando la
estructura del estrato corneo.
 Cambio principal: aparición de
cavidades: cavitación
 Ondas de baja frecuencia(16-20kHz)
mejora hasta en 1000 veces la
absorción de ciertas S.A: insulina,
eritropoyetina e interferon.
Ultrasonido
Métodos físicos para facilitar la absorción
transepitelial de S.A: IONTOFORESIS
 Es la utilización de una corriente
galvánica que, por repulsión
electrostática, logra la penetración de
las SA hacia la profundidad de los
tejidos, donde ejercen su acción
farmacológica.
 La SA a utilizar depende de los
efectos terapéuticos que se deseen
obtener, pero siempre debe estar en
forma iónica.
Métodos físicos para facilitar la absorción
transepitelial de S.A: IONTOFORESIS
 Aplicación de pequeñas corrientes eléctricas
(0.5 mA/cm2) a través de electrodos.
 La corriente eléctrica actúa como un
transportador de S.A. a través de la piel.
 Mecanismos:
 a) Repleción de iones
 b) Disminución de la resistencia de la piel
aumentando la permeabilidad
 c) Electroósmosis.
Métodos físicos para facilitar la absorción
transepitelial de S.A: IONTOFORESIS
 La eficiencia de la iontoforesis
depende de las propiedades
físicoquímicas de las moléculas
(polaridad / valencia) y de la
interacción P.A. / formulación.
 Ha sido reportada para anestésicos
locales y S.A. antiinflamatorias.
IONTOFORESIS
IONTOFORESIS
Métodos físicos para mejorar la absorción transepitelial de S.A:

ELECTROPERMEABILIZACION
 Aplica pulsos de corriente eléctrica
(100-1000V/ cm) sobre la piel por
periodos cortos (micro-milisegundos)
 La corriente eléctrica induce la
formación de poros acuosos en el
estrato corneo, formando una nueva
ruta para la absorción de sustancias
activas.
ELECTROPERMEABILIZACION
E-TRANS®
 Sistemas diseñados para suministrar
un amplio rango de compuestos a
tasas terapéuticamente útiles.

 Puede acoplarse al sistema

Macroflux® que puede mejorar la
velocidad de transporte de SA a
través de la piel.
E-TRANS®
 Suministra SA local o sistémicamente usando un
bajo nivel de energía eléctrica para activar el
transporte de SA a través de la piel intacta.
 Puede ser ideal para tratar desordenes
caracterizados por inicio de síntomas episódicos o
esporádicos y para SA que requieren absorción
precisa en altas dosis transdérmicas.
 Puede programarse para una variedad de patrones
de SA para alcanzar el régimen de dosis óptimo.
 Cubre las necesidades de una bomba IV sin aguja.
E-TRANS®
 Usa potencial eléctrico para liberación no invasiva
de SA a través de la piel intacta para aplicación
local y sistémica.
 Consiste de una fuente de energía conectada a
un par de electrodos en contacto con reservorio
iónicamente conductor que, al conectarse, entra
en contacto con la piel.
 Como el suministro de SA es proporcional a la
corriente eléctrica aplicada, el sistema tiene el
potencial de dosificación precisa así como según
patrones de demanda.
E-TRANS®
Otros métodos físicos para mejorar la
absorción transepitelial de S.A.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: MICROAGUJAS
 Agujas microscópicas suficientemente
grandes para crear orificios en el
estrato corneo de la piel y permitir el
paso de moléculas sin generar dolor.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: MICROAGUJAS

• Aguja hipodérmica Nº.26

• Ordenamiento de agujas
• Agujas de silicona 150µ
• Microtubos de metal 150µ
• Microagujas 500µ
• Microagujas ampliado
Macroflux®
 Diseñado para la administración
conveniente sin dolor de proteínas
terapéuticas y vacunas.
Macroflux®
 Incorpora una malla de titanio delgada con
microproyecciones que, cuando se aplican a la piel,
crea rutas superficiales a través del estrato corneo
permitiendo el transporte de macromoléculas.

 Permite la opción de recubrimiento de la S.A. en las

microproyecciones para su absorción en la piel o
usando un reservorio de S.A. para aplicaciones
pasivas contínuas o electrotransporte.

 Además, la creación de rutas de transporte permite

un mejor control de la distribución de S.A. a través
del área del parche y reducción de la irritación
potencial de la piel.
Macroflux®
Macroflux®
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: INYECCION JET
 Inyección a alta presión / velocidad
dentro de la piel de gotas de líquido o
partículas sólidas conteniendo la
Sustancia Activa.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: INYECCION JET
 Dispositivo con un resorte, del tamaño de una
linterna tipo lapicero, en cuyo interior lleva una
jeringa de policarbonato con un embolo
pequeño.
 La jeringa incorpora un pequeño orificio
precisamente moldeado, en el lugar de una
aguja convencional.
 El resorte proporciona la energía para operar el
dispositivo, forzando al líquido a salir
rápidamente, lo cual forma una especie de
“aguja líquida” a una presión suficiente para
penetrar la superficie de la piel.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: INYECCION JET
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: PowderJect
 Propulsión de partículas de SA sólida
en la piel por medio de flujo de gas
de alta velocidad.
 Método de administración
transdérmica sin aguja, no causa
dolor, ni sangrado y daño menor a la
piel.
 Pueden aplicarse SA y vacunas,
moléculas pequeñas, péptidos,
proteínas y genes
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: PowderJect
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: PowderJect
 El mecanismo del PowderJect abre un
recipiente de gas, dejando que el Helio a
alta presión ingrese a una cámara, al final
de la cual está un cartucho conteniendo SA
o vacuna entre dos membranas de
policarbonato.
 A la presión diseñada de ruptura, ocurre la
ruptura instantánea de ambas membranas,
formando una onda que baja por el cabezal
a velocidades de 600-900 m/s.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: PowderJect
 Las partículas tienen suficiente
momento para penetrar la piel,
mientras el Helio sale por los orificios.
 Partículas muy finas de polvo pasan a
través del estrato corneo de la piel.
Penetrando el nivel requerido en el
tejido.
 Luego la SA se disuelve o difunde en
el torrente sanguíneo para obtener el
efecto terapéutico deseado.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción transepitelial
de S.A:ELECTROPORACION(Electropermeabilización)

 Consiste en la emisión de una onda electromagnética

de frecuencia hectométrica, pulsada, modulada,
atérmica y no ionizante.(0.5-1.0 V por 10µs a 10ms)
 Provoca una modificación del potencial de la
membrana celular, y la formación de poros que
permiten la entrada de sustancias en el interior.
 La evidencia demuestra que ocurre un cambio
transitorio en la microestructura de la piel por un
mecanismo que comprende la electroporación de las
bicapas lipídicas del estrato corneo
Otros métodos físicos para mejorar la absorción transepitelial
de S.A: PERMEABILIZACION TERMICA
 Formación de canales acuosos en el
estrato corneo de la piel, tras la
aplicación de pulsos térmicos.
Otros métodos físicos para mejorar la absorción
transepitelial de S.A: LIPOSOMAS
 Estructuras concéntricas
biocompatibles formadas por bicapas
lipídicas que rodean una fase acuosa.
 Transportan S.A. hidrofóbicas o
hidrofílicas, pudiendo entregar los
P.A. intracelularmente.
Dispensación de Liposomas

 Vesículas lipoidales microparticuladas

 Transporte de SA: quimioterápicos,
antígenos, material genético,
inmunomoduladores, etc
 Estructuras vesiculares basados en
compartimentos acuosos
 Típicamente fosfolípidos (neutros o
cargados negativamente) y/o colesterol
Liposomas
 Tiempo de circulación sanguínea muy
corto
 Se han desarrollado liposomas
estabilizados estéricamente para
incrementar el tiempo de circulación
sanguínea
 Protegidos con una cubierta de
polímero
Liposomas
 Esferas microscópicas de lípidos
usados para encapsular y administrar
SA a áreas específicas del organismo.
 Los liposomas convencionales han
demostrado ser muy efectivos con
determinadas SA y reducir ciertas
toxicidades.
STEALTH®
 Liposomas que evaden el
reconocimiento por el sistema inmune
debido a su cubierta única de
Polietilen glicol (PEG)
Referencias
 GUY, R.H.,HADGRAFT, J., Transdermal Drug DElivery,
2nd.Ed, Marcel Dekker Inc, 2003
 VILLARINO, N.F., LANDONI, M.F.,Administración
Transdérmica de Fármacos: Una alternativa terapéutica,
Analecta Veterinaria 2006;26(1):28-37
 SCHEINDLIN,S., Transdermal drug delivery: past,
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