Correlaciones Metablicas

CARACTERISTICAS METABLICAS DE LOS RGANOS Y CLULAS

ORGANO FUNCION VIAS SUSTRATOS PRODUCTOS ENZIMAS ESPECIALIZADAS
Glucocinasa Glc-6-Pasa Glicerol cinasa PEPCK Fructocinasa Arginasa HMG-CoA sintasa y liasa 7-hidroxilasa

Hgado

Apoyo a otros rganos y tejidos

La mayora: gluconeognesis, -oxidacin, cetognesis, lipognesis, va de las pentosas, sntesis de: colesterol, urea, c.biliares, glucuronidos, lipoprotenas
Gliclisis Oxidacin y descarboxilacin de aminocidos Ciclo del cido ctrico

cidos grasos libres Glucosa (ingesta), Lactato, Glicerol, Fructosa, Aminocidos (Ala) [Etanol]
Glucosa Am.cidos C.Cetnicos (ayuno) PUFA en neonatos

Glucosa TAG (VLDL) C. Cetnicos Urea cido rico cidos biliares, Proteinas plasmticas Colesterol HDL
Lactato

Cerebro

Coordinacin del sistema nervioso

Corazn

Bombeo sanguneo

Vas aerbicas: -oxidacin, ciclo del cido ctrico, cadena respiratoria

cidos grasos, lactato, cuerpos cetnicos (Glc)

Lipoproten lipasa Alto desarrollo de CTE

CARACTERISTICAS METABLICAS DE LOS RGANOS Y CLULAS

ORGANO FUNCION VIAS SUSTRATOS PRODUCTOS ENZIMAS ESPECIALIZADAS
Lipoproten lipasa (LPL) Lipasa sensible a hormona (HSL)

Tejido adiposo

Reserva de TAG y liberacin de AGL

Esterificacin de cidos grasos. Liplisis

Glucosa (ingesta), AGL captados de TAG de lipoprotenas

cidos grasos libres Glicerol

Msculo Contraccin rpida Msculo Contraccin lenta

Movimiento rpido Movimiento lento

Gliclisis

Glucosa

Lactato

Vas aerbicas: -oxidacin, ciclo del cido ctrico

cidos grasos, cuerpos cetnicos (Glc) TAG de VLDL y QM

cidos grasos Glicerol Lactato Glc, Gln (mdula) Glucosa Glucosa

Lipoproten lipasa Alto desarrollo de CTE

Glicerol cinasa PEPCK

Rin (corteza)

Excresin y gluconeognesis

Gluconeognesis

NH4+ (mdula) Lactato [Hb]

Eritrocitos

Transporte de O2

Gliclisis V de las pentosas

Mecanismos de control y regulacin

INTRACELULARES Accin de masas Disponibilidad de sustratos Regulacin alostrica Regulacin covalente Regulacin gnica / de la expresin INTERCELULARES Hormonal

SITIOS DE CONTROL DE LAS PRINCIPALES VAS METABLICAS

Va GLUCLISIS Enzimas reguladoras principales Fosfofructoquinasa I Activadores Fructosa 2,6-difosfato AMP Inhibidores Citrato (excepto hgado), ATP Efectos hormonales Cascada del glucagn. PKA inhibe actividad PFK-2 y activa Fru2,6,bPasa en hgado PFK-2 se activa por AMPK en corazn Hexoquinasa Glucoquinasa Piruvatoquinasa Fructosa 1,6-difosfato Glucosa-6-fosfato Prot.reguladorafructosa-6-fosfato Alanina (h), ATP, lipoacil-CoA Glucagn (fosforilacin) Actividad enzimtica (solo en el hgado) Inducida por insulina Comentarios La cascada de la insulina induce y la cascada del glucagn reprime la sntesis de enzimas de esta va en el hgado

VA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

NADPH

SITIOS DE CONTROL DE LAS PRINCIPALES VAS METABLICAS

Va Enzimas reguladoras principales
Piruvato carboxilasa PEP carboxiquinasa Fructosa-1,6difosfatasa Glucosa-6fosfatasa

Activadores

Inhibidores

Efectos hormonales

Comentarios

Gluconeognesis

Acetil-CoA Cascada del glucagn (fructosa 2,6difosfato) Glucagn, glucocorticoides y epinefrina inducen. Insulina reprime la sntesis de las enzimas en hgado

Fructosa 2,6difosfato

Glucognesis

Glucgeno sintasa

Glucosa-6-P elevada (no fisiolgica)

Inhibida por fosforilacin

Insulina (a la alta). Inducida por Glucagn (hgado) insulina y epinefrina PPPasa (msculo) (a la baja) Cascada del glucagn (a la alta) Cascada de insulina (a la baja)

Glucogenolisis

Fosforilasa

AMP (msculo) Ca2+

ATP Glucosa (hgado) Glucosa 6-fosfato (hgado)

SITIOS DE CONTROL DE LAS PRINCIPALES VAS METABLICAS

Va Enzimas reguladoras principales
Piruvato deshidrogenasa quinasa

Activadores

Inhibidores

Efectos hormonales

Comentarios

Oxidacin de piruvato (PDH)

Ciclo de Krebs

Isocitrato deshidrogenasa -cetoglutarato deshidrogenasa Citrato sintasa

ADP Calcio Calcio ADP Citrato

AcCoA NADH Quinasa, activada por AcCoA y NADH ATP NADH Succinil-CoA NADH Succinil-CoA Lipoacil-CoA PKA regula a la baja

Fosforilacin de la E1 es inhibitoria

Efecto regulador de disponibilidad de sustratos

Lipognesis

Acetil-CoA carboxilasa

Insulina (adipocito); Glucagn

Inducida por insulina, dieta pobre en AG, dieta rica en azcares Inhibida por fosforilacin Regulacin gnica

Liplisis

cido graso sintasa Lipasa sensible a hormonas Carnitina acetiltransferasa-I Malonil-CoA

Glucagon y epinefrina Insulina

Activada por fosforilacin va PKA

-Oxidacin

SITIOS DE CONTROL DE LAS VAS METABLICAS SECUNDARIAS

Va Enzimas reguladoras principales Activadores Inhibidores

Efectos hormonales

Comentarios

Oxidacin de Deshidrogenasa cetocidos de quinasa de cadena ramificada cadena ramificada

Quinasa es activada por NADH y acilCoA

Sntesis de colesterol

HMG-CoA reductasa

Sntesis de desoxinucletidos

Ribonucletido reductasa

ATP

Sntesis de hem

Sntesis de nucletidos de purina Sntesis de pirimidinas Ciclo de la urea

-Aminolevulinato sintasa Ferroquelatasa Hierro (clulas eritroides) PRPP amido PRPP transferasa Carbamoil-fosfato sintasa-II Carbamoil-fosfato N-Acetilsintasa-I glutamato

La insulina estimula Fosforilacin por el transporte de quinasa es inhibitoria aminocidos de cadena ramificada al msculo Oxisteroles Colesterol reprime la Fosforilacin sntesis de enzima y del dependiente de receptor de apoB100 cAMP dATP La regulacin por nucletidos es compleja; la enzima es inducida antes de la fase S del ciclo celular Hemo/hemina Hemo reprime la (hepatocito) sntesis de la enzima en hepatocitos Fe induce expresin de globinas AMP GMP IMP
UTP

N-Ac-Glu sintasa es activada por arginina Am.c. libres inducen expresin de enzimas

Metabolismo heptico primario: Glc

Metabolismo heptico primario: Protenas

Metabolismo heptico primario: Lpidos

Ciclo ayuno ingesta:Alta relacin insulina / glucagn ENZIMAS INDUCIDAS EN HEPATOCITOS

1-PARA ACELERAR LA GLICLISIS: - GLUCOQUINASA - PIRUVATO QUINASA 2- PARA AUMENTAR LA OFERTA DE NADPH PARA BIOSNTESIS REDUCTIVA: - GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA - 6-FOSFOGLUCONATO DESHIDROGENASA - ENZIMA MLICA (malato deshidrogenasa descarboxilasa) 3- PARA ACELERAR LA SNTESIS DE CIDOS GRASOS: - CITRATO LIASA - ACETIL CoA CARBOXILASA ( en ayuno prolongado y diabetes no controlada) - ACIDO GRASO SINTASA - 9-DESATURASA 4- PARA ACELERAR LA SNTESIS DE COLESTEROL: - -HIDROXI--METILGLUTARIL CoA REDUCTASA (HMGCoA reductasa)

Ciclo ayuno ingesta: Alta relacin insulina / glucagn ENZIMAS DE SNTESIS REPRIMIDA O DEGRADACIN AUMENTADA EN HEPATOCITOS

1-PARA FAVORECER LA SNTESIS DE GLUCOSA: - FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (*) - GLUCOSA-6-FOSFATASA (*) - AMINOTRANSFERASAS (algunas) (*) (*) Estas enzimas son inducidas durante el ayuno

Ciclo ayuno ingesta: Baja relacin insulina / glucagn ENZIMAS INDUCIDAS EN HEPATOCITOS
1-PARA FAVORECER LA SNTESIS DE GLUCOSA: - FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA - GLUCOSA-6-FOSFATASA - AMINOTRANSFERASAS 2- PARA DISPONER DEL AMONIO GENERADO A PARTIR DE AMINOCIDOS EMPLEADOS EN GLUCONEOGNESIS - ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA

Cerebro: uso de Glc

Consumo de Glc a. Descansado b. 48 h sin dormir

Contribucin de la dieta (azul), la glucogenolisis (verde) y la gluconeognesis (rojo) a la glicemia a lo largo de un da

Control hormonal de la glicemia

Referencias:
Azul: glicemia Verde: glucagn Rojo: insulina Celeste: ingesta

Energa para la contraccin muscular

Ciclo de Cori (Hgado Sangre Msculo)

Ciclo Glc - Ala (Hgado Sangre Msculo)

Efectos hormonales en el metabolismo energtico

Referencias. Negro: aumenta, Rojo: disminuye

Tejido/ Insulina rgano

Msculo Ingreso de Glc Sntesis de glucgeno Ingreso de Glc Lipognesis Liplisis (-)

Glucagn
No afecta

Epinefrina
Glucogenolisis

Tejido adiposo

Liplisis

Liplisis

Hgado

Sntesis de Sntesis de glucgeno glucgeno (-) Lipognesis Glucogenolisis Gluconeognesis (-)

Sntesis de glucgeno (-) Glucogenolisis Gluconeognesis

Metabolismo post-prandial Seal dominante: insulina

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Metabolism o postabsortivo (ayuno nocturno) Seal dominante: glucagn Glc: endgena

glucgeno y gluconeognesis (Ala, lactato y glicerol)

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Metabolismo en el ayuno prolongado Seal dominante: glucagn Glc endgena, gluconeognesis.

Glucgeno: agotado

Lplisis y cetosis. Cuerpos cetnicos son fuente relevante de energa

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Metabolismo en el estrs y el dao tisular

(quemaduras, infecciones, ciruga, trauma).
Movilizacin de toda la Glc disponible. Epinefrina inhibe secrecin de insulina, y resistencia

perifrica a ella. Liplisis y degradacin proteica proveen energa

Metabolismo en diabetes mellitus

2005 Elsevier

Secrecin de insulina

AMPK
La AMPK de mamferos es una enzima trimrica: subunidad- cataltica, y de las subunidades no catalticas y . Dos genes que codifican isoformas de las subunidades y (1, 2, 1 y 2) Tres genes codifican isoformas de la subunidad (1 - 3). La isoforma 2 es la subunidad de la AMPK que predominantemente se encuentra en el msculo esqueltico y cardaco, mientras que, las isoformas 1 y 2 estn distribuidas en forma equitativa en la AMPK del hgado. En las clulas b del pncreas la isoforma 1 es predominante.

 La proximidad de la AMPK a las reservas de glicgeno le permite efectuar cambios rpidos en el metabolismo del glicgeno en respuesta a cambios en las demandas metablicas. Se ha demostrado que las subunidades gamma de AMPK contienen sitios de unin para nucletidos de forma similar a los dominios de la cistationina -sintasa (CBS). En verdad, estudios de asociacin directa del AMP indican que el AMP se une a las subunidades por un par de dominios CBS. Es de importancia clnica la observacin de que mutaciones de los dominios CBS de la subunidad 2 (smbolo del gen PRKAG2) estn asociadas con el sndrome Wolff-ParkinsonWhite y la cardiomiopata hipertrfica familiar. Una alteracin hereditaria adicional que se asocia con mutaciones del gen PRKAG2 es una condicin cardiaca severa llamada enfermedad de almacenamiento del glicgeno hereditaria letal. Esta alteracin se debe a una sustitucin nica de un aminocido de Glu por Arg en la posicin 531 (R531Q).

Regulacin de AMPK
La AMPK se activa por fosforilacin por accin de una o ms AMPK cinasas (AMPKKs). En ausencia de fosforilacin no se detecta actividad de la AMPK para sus sustratos. La fosforilacin de la AMPK se da en la subunidad en la treonina 172 (Tre 172) que se encuentra en el asa de activacin La AMPK se activa por fosforilacin por accin de una o ms AMPK cinasas (AMPKKs). En ausencia de fosforilacin no se detecta actividad de la AMPK para sus sustratos. La fosforilacin de la AMPK se da en la subunidad en la treonina 172 (Tre 172) que se encuentra en el asa de activacin

Datos recientes han demostrado que la cinasa de treonina, LBK1, codificada en el gen supresor de tumor del sndrome Peutz-Jeghers, es necesaria para la activacin de la AMPK en respuesta al estrs. La perdida de la actividad de la LBK1 en el hgado del ratn adulto lleva a la perdida completa de la actividad de la AMPK y se asocia con hiperglicemia. La hiperglicemia se debe en parte a un incremento en la trascripcin de genes gluconeognicos. De particular importancia es el incremento en la expresin del receptor activado de proliferacin del peroxisoma- "peroxisome proliferator-activated receptor-" (PPAR-) coactivador 1 (PGC-1) que maneja la gluconeognesis. La disminucin de la actividad del PGC-1 resulta en la normalizacin de los niveles de glucosa sangunea en ratones deficientes de LBK1

AMP aumenta su actividad alostricamente, por ser un sustrato pobre para desfosforilar.
Creatn-P inhibe alostricamente a AMPK. El aumento de la relacin AMP/ATP provoca un cambio conformacional se facilta la fosforilacin de AMPK y decrece la desfosforilacin.