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FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOSTASIA

Curso Fisiopatologa MEB-203B

Enfermedades de la hemostasia
Enfermedades hemorrgicas
Hemostasia primaria
Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
Trombocitopenias

Alteraciones funcionales de las plaquetas


Defectos extrnsecos Enfermedad de von Willebrand Defectos intrnsecos Alteraciones de agregacin-secrecin

Hemostasia secundaria
Dficit de factores de la coagulacin
Hemofilias

Enfermedades trombticas
Trombofilia Adquirida Trombofilia hereditaria
Defecto de protenas anticoagulantes naturales

Estudio bsico de hemostasia para enfermedades hemorrgicas


Recuento de plaquetas
Tiempo de sangra Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

Tiempo de Sangra

FXII FXIIa FXI FXIa

FIX
FVIIa FT FL Ca++ FIXa FL Ca++ FVIIIa

FX

FXa FL Ca++ FVa

TP

Fibringeno Trombina Protrombina

Fibrina

FXII FXIIa FXI FXIa

FIX
FVIIa FT FL Ca++ FIXa FL Ca++ FVIIIa

FX

FXa FL Ca++ FVa

TTPA

Fibringeno Trombina Protrombina

Fibrina

Enfermedades hemorrgicas
Hemostasia primaria
Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
Trombocitopenias

Alteraciones funcionales de las plaquetas


Defectos extrnsecos Enfermedad de von Willebrand Defectos intrnsecos Alteraciones de agregacin-secrecin

Hemostasia secundaria
Dficit de factores de la coagulacin
Hemofilias

TROMBOCITOPENIA Definicin
Disminucin del recuento de plaquetas en la sangre perifrica por debajo del punto de corte inferior del rango normal de la poblacin.

Trombocitopenias adquiridas

Por disminucin de la produccin

Hipoplasia/aplasia megacarioctica

Por aumento de la destruccin


Inmune

Autoinmune

Prpura trombtico trombocitopnico Sndrome hemoltico urmico Trombocitopenia incidental del embarazo Trombocitopenia asociada a infecciones Por secuestro esplnico (hiperesplenia) Por prdidas y dilucin

Primarias (PTI) Aguda Crnica

No inmune

Prpura Trombocitopnico Inmunolgico


Enfermedad causada por autoanticuerpos que se unen a estructuras de la membrana plaquetaria, acortando su supervivencia. La presentacin clnica es muy variable, desde casos agudos muy sintomticos, a hallazgos fortuitos de trombocitopenia asintomtica.
Se distinguen dos formas: agudo y crnico

PTI agudo Caractersticas


Enfermedad de nios (90% de los casos) Autolimitada Historia corta de sangrado mucocutneo Nios de 2 10 aos Afecta por igual hombres y mujeres Antecedente de infeccin viral reciente Trombocitopenia habitualmente profunda (<20.000/l) Equimosis y petequias al examen fsico
2% sangrado gastrointestinal <1% hemorragia intracraneana

80% de los casos remite espontneamente en 1-2 meses

PTI crnico Caractersticas


Incidencia: 7/100.000 personas Adultos entre 20 50 aos Mujeres:hombres = 2:1 Sin antecedentes de infeccin viral Historia de sangrado mucocutneo de comienzo gradual 30% de los pacientes se presentan con recuentos de plaquetas >30.000/l. Discrepancia entre la intensidad de los sntomas y el recuento de plaquetas 90% de los casos evoluciona en forma crnica

Enfermedad de von Willebrand.

Enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria, generalmente de tipo autosmico dominante, causada por una disminucin cuantitativa o funcional del factor von Willebrand, que produce un defecto de adhesin plaquetaria. La frecuencia y gravedad de las hemorragias mucocutneas son muy variables.

Factor von Willebrand. Protena


F VIII Heparina Dominio 5UT S Multimerizacin B1-B3 GP Ib, colgeno, heparina Colgeno GP IIb-IIIa Dimerizac.

Tipo N Seal 22aa Propeptido 741aa

Tipos 2B-M Tipo 2A FvW maduro (monmero) 2050 aa

Frecuencia de la EvW.

0.82% de la poblacin.
(Enfermedad hereditaria ms frecuente de la hemostasia).

EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias. Epistaxis Equmosis Alvolorragia Hemorragias por heridas menores Hemorragias peri-ciruga Meno-metrorragia Hemorragias peri-parto Prpura petequial Hemartrosis, hematomas Otras : 73% : 75% : 47% : 51% : 51% : 62% : 60% : 4% : 10% : 18%

Herencia de la EvW

Hombre Mujer Normal E. de von Willebrand leve E. de von Willebrand grave

Enfermedades Hereditarias de la Coagulacin (Hemostasia Secundaria)


Hemofilia A (dficit de factor VIII) Hemofilia B (dficit de factor IX) Hemofilia C (dficit de factor XI) Deficiencia de otros factores de la coagulacin

Sntomas de las Hemofilias.


Hemartrosis Hematomas profundos Hemorragia quirrgica Alvolorragia Epistaxis Equmosis Hematuria Hemorr. intracraneal Hemorr. del frenillo Hemorr. digestiva

Pesquisa de Defectos del Sistema de la Coagulacin.

Tiempo de protrombina
Tiempo de tromboplastina parcial activada

Hemofilias A y B. Frecuencia
50 100 casos / milln de habitantes
8-9 casos de Hemofilia A por cada caso de Hemofilia B.

Patogenia de la Hemofilia
Genes de factores VIII y IX estn localizados en cromosoma X herencia ligada al sexo. 50% de los casos de Hemofilia A grave resultan de la inversin de una seccin del brazo largo del cromosoma X. Mutaciones puntuales, deleciones parciales o totales del gen, mutaciones que afectan la regulacin del gen.

Herencia de las Hemofilias A y B.


Hijo de portadora : 50% probabilidad de ser hemoflico. Hija de portadora : 50% chance de ser portadora. Hijo de hemoflico : sanos. Hijas de hemoflicos : portadoras obligadas.

Gravedad de la Hemofilia
F. VIIIc % Grave <1 F. IXc % 100 Hemorr +++

H. A

Moderada
Leve Grave

14
5 25 100 100 100

100
100 <1 14 5 25

+
(+) +++ + (+)

H. B

Moderada Leve

ENFERMEDADES TROMBOTICAS

TROMBOFILIA Definicin

Alteracin de los mecanismos hemostticos que predisponen a la trombosis (BCSH). Desarrollo de trombosis espontnea o de gravedad desproporcionada al estmulo, fenmenos tromboemblicos recurrentes o que aparecen a edad temprana (USA). Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes que pueden ser genticos, adquiridos o ambos.

TROMBOFILIA ADQUIRIDA

Condiciones predisponentes

Ciruga, trauma, Inmovilizacin prolongada Edad avanzada Uso de anticonceptivos orales Embarazo, puerperio Terapia de reemplazo hormonal Cncer, enfermedades mieloproliferativas

TROMBOFILIA HEREDITARIA
Causas

Frecuentes Factor V Leiden Mutacin G20210A del gen de la protrombina Homocigocidad para mutacin C677T de la MTHFR

Raras Deficiencia de antitrombina Deficiencia de protena C Deficiencia de protena S

TROMBOFILIA HEREDITARIA
Prevalencia y riesgo de trombosis
Prevalencia (%) Poblacin general Deficiencia AT Deficiencia PC Deficiencia PS FV Leiden PT G20210A 0.02 0.2-0.3 ? 2-15 1.0 Trombosis venosa 0.5-1.0 3.0 3.0 20-50 7-8 8 3.0 Riesgo relativo de trombosis 25-50 10-15

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)


Activador

Ca++

Resistencia a la accin de la proteina C activada

140 120 100 80 TTPA (Segs.) 60 40 20 0 0 0,25 PCA g/ml 0,5 Normal RPCA

INACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCA

1 NH2

306

A1

A2

COOH 2183

Ca2+
NH2

A3

C1

C2

COOH

PCA
1
NH2 306 Arg 506 COOH

A1 Ca2+
2183

NH2

A3

C1

C2

COOH

Factor V Leiden
PCA

506 L D R R R I Q CTG GAC AGC CGA GGA ATA CAG 1.691


CTG GAC AGC CAA GGA ATA CAG L D R Q R I Q PCA

Caractersticas principales de la RPCA hereditaria (FV Leiden)


Herencia Valores en sujetos afectados
Sntomas trombticos Factores predisponentes Prevalencia Poblacin general
Pacientes no seleccionados Pacientes seleccionados*

Autosmica dominante Heterocigotos Razn PCA baja Homocigotos Razn PCA muy baja Trombosis venosa profunda Embarazo, ciruga, ACO, etc.
0-15% (Chile 1-2%?) 4.8% 20.1% 8

Riesgo relativo de trombosis

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

Caractersticas principales de la mutacin G20210A del gen de la protrombina


Herencia Valores en sujetos afectados
Sntomas trombticos Factores predisponentes Prevalencia Poblacin general
Pacientes no seleccionados Pacientes seleccionados*

Autosmica dominante Heterocigotos 110-130% Homocigotos >130% Trombosis venosa profunda Embarazo, ciruga, ACO, etc.
1% (Chile 1%) 7.1% 16% 3

Riesgo relativo de trombosis

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

Estudio de laboratorio de trombofilia Qu pruebas?



Antitrombina Protena C Protena S Resistencia a la PCA

Ensayo funcional (actividad


cofactor heparina anti-Xa) Ensayo funcional (cromognico con veneno de serpiente) Ensayo funcional (inespecfico) Antgeno total o libre Mtodo basado en TTPA con o sin plasma deficiente en FV. Confirmacin de resultados (+) con genotipo de FV. Genotipo Pruebas dependientes de FL para ACL (KCT y dRVVT) y anticuerpos anticardiolipinas HPLC, inmunoensayo

Mutacin G20210A de PT Anticuerpos antifosfolpidos

Homocistena