ANALGESICOS

y
SIGLO XXI

Antero Vásquez Mejía V., MD

Cuál utilizar?
 Premisa Mundial

Hay BUENOS medicamentos de MARCA.

Hay MALOS medicamentos de MARCA.

Hay BUENOS medicamentos GENERICOS.

Hay MALOS medicamentos GENERICOS.

Medicamentos: La punta del iceberg

Medicamento
en el mercado

• Industria
• Universidades
• Investigadores
• Médicos
• Pacientes
• Comités ética
 MEDICAMENTOS GENERICOS

Son aquellos vendidos sin el rótulo de una

marca comercial, y que tienen:

a) El mismo principio activo.

b) La misma fórmula cuali / cuantitativa.

c) Misma forma farmacéutica.

d) Bioequivalencia con el medicamento de

referencia (demostrada con estudios serios).
MEDICAMENTOS GENERICOS

Sólo se identifican con la DCI.

Tienen la patente vencida.

Son medicamentos NO originales.

MEDICAMENTOS GENERICOS

Son medicamentos NO originales.

 Medicamentos NO originales.

Genéricos

Piratas

Falsificados
 Medicamentos NO originales.

Reproducción de un
Genéricos medicamento original que
puede hacerse porque la
patente protectora del
mismo ha caducado.

Piratas

Falsificados
 Medicamentos NO originales.

Genéricos
Reproducción de un
medicamento original pero
sus fabricantes – aunque
pueden ser reconocidos –
Piratas operan fuera de la ley. A
menudo se desconoce la
procedencia de las materias
primas.

Falsificados
 Medicamentos NO originales.

Genéricos

Reproducción de un
Piratas medicamento original pero:
- No se sabe quien lo fabrica.
- Operan fuera de la ley.
- Intención deliberada de
engañar al consumidor.
Falsificados - Alta probabilidad de que
contengan contaminantes.
DESARROLLO de MEDICAMENTOS

1) Etapa de Descubrimiento

2) Etapa Pre - clínica (animales)

3) Etapa Clínica (humanos)

 DESARROLLO de MEDICAMENTOS

Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application

Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003)

 DESARROLLO de MEDICAMENTOS

3) Etapa Clínica

Fase Participantes Objetivo

Fase I Voluntarios sanos Farmacología

Fase II Enfermos graves Efectividad

Fase III Enfermos L, M, S Dosificación

Lanzamiento al mercado

Fase IV Uso mundial Tolerabilidad

 DESARROLLO de MEDICAMENTOS

Etapa Clínica

Fase IV Uso mundial Tolerabilidad

Fase IV - A Experiencia preliminar (2 años)

Fase IV - B Uso en población general (8 años)

Fase IV - C Efectos crónicos (> 10 años)

 DESARROLLO de MEDICAMENTOS

10,000 moléculas

15 pasan a
estudios
clínicos

1ó2
OK
10 años

DiMasi, J. A. 1995. Success Rates for New Drugs Entering Clinical Testing in the United

States. Clinical Pharmacology & Therapeutics 58:1-14.

 RETIRO de MEDICAMENTOS en FASE IV

Talidomida Náuseas del embarazo Teratogénico

Felbamato Epilepsia Hepatotoxicidad
Pirprofeno AINE Hepatotoxicidad

CAMBIO de INDICACIONES en FASE IV

Ciproheptadina Antialérgico Estimulante del apetito

Minoxidil Antihipertensivo Calvicie
Sildenafilo Antihipertensivo Disfunción eréctil
 RETIRO de MEDICAMENTOS

Medicamento Compañía Indicación Toxicidad Acción

Baycol Bayer Colesterol Rabdomiólisis Retiro

(cerivastatina) elevado 2001

Propulsid Janssen Anormalidad Arritmias Retiro

(cisapride) motilidad GI Cardiacas 2000

Rezulin Parke Davis Diabetes Tipo Toxicidad Retiro

(troglitazona) (Warner- II Hepática 2000
Lambert)
Seldane Hoechst Alergia Arritmias Retiro
(terfenadina) Cardiacas 1998

Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery technologies.Nature Reviews

Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003)

Medicamentos y Farmacopea

Medicamentos

Farmacopea
Pero es siempre clara la Farmacopea ?

Ejemplo: Presencia de partículas en ampollas.

Qué dice la farmacopea USA (USP) ?

…los medicamentos en ampollas estarán

prácticamente libres de partículas.

10 um hasta 12 / mL 25 um hasta 2 / mL
Medicamentos vs. Medicamentos

La principal diferencia es la
BIODISPONIBILIDAD
 Biodisponibilidad

Es la cantidad de un principio activo que está “listo” para

actuar en el lugar de acción, luego de los parámetros
farmacocinéticos .

Biodisponibilidad y efecto farmacológico

A igual biodisponibilidad igual efecto farmacológico
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad
Ventana terapéutica (VT)

Nivel tóxico

VT
Vida media
Nivel terapéutico
Biodisponibilidad

Nivel tóxico

Nivel terapéutico

Vida media
Biodisponibilidad: Factores del fabricante

Ejemplo:

Principio activo Granel

Pulverizado Micronizado
Pulverizado

Forma comercial A Forma comercial B

Partículas NO uniformes Partículas SI uniformes

Disoluciones con velocidades diferentes

 Bioequivalencia
Dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
- La misma cantidad de principio activo.
- La misma forma de dosificación / administración.
- La misma biodisponibilidad tras la administración de
las mismas dosis en idénticas condiciones.

Los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales.

 Estudios de Bioequivalencia

- Ensayos clínicos Fase I, aleatorios, cruzados y doble ciego.

- Mínimo de 12 a 36 voluntarios sanos.

Principales variables evaluadas:

- C max Test ANOVA

- T max Media y dispersión ± 20%
- ABC
IC 90% para la diferencia entre las
medias de los parámetros Cmáx y
ABC tienen que estar entre ± 20 %
Es decir que el IC 90% del cociente
entre las medias debe estar entre
80% y 120 % (*)

(*) 125 % en escala logarítmica

Estudios de Bioequivalencia
Interpretación de los resultados
 Estudios de Bioequivalencia

Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado

en los estudios de biodisponibilidad:

Diferencias biológicas:

Diferencias somáticas entre individuos provocan amplias

variaciones en la cantidad de principio activo por kilo de peso.
Ej.: damos la misma dosis a un paciente que pesa 60 kg ó de 75 kg
(25% de diferencia).

Diferencias en la biodisponibilidad por la administración: con o

sin alimentos, edad, sexo, raza, etc.

Diferencias individuales con las mismas dosis de un medicamento.

 Estudios de Bioequivalencia

Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado

en los estudios de biodisponibilidad:

Diferencias por el producto:

En un mismo medicamento, la cantidad de principio activo entre

diferentes lotes puede ser de hasta un 5%.

Al final del período de validez, la pérdida de cantidad de principio

activo puede ser de hasta un 10%.
Requisitos para la Bioequivalencia

• La equivalencia clínica Está determinada por

los efectos terapéuticos análogos en
medicamentos administrados:
– En dosis iguales.
– Por la misma vía.
La Equivalencia
Galénica Recuerde
no sustituir
grageas por
cápsulas

Diclofenaco ’60s

Diclofenaco sódico gragea

Diclofenaco resinato gotas
Diclofenaco dietilamonio emulgel
Diclofenaco potásico gragea sulas
c áp
NO
 La Equivalencia Clínica

Aparato
circulatorio

Formas
convencionales
 La Equivalencia Clínica

Aparato
circulatorio

Formas
SR, CR, Retard
 Diclofenaco
Es la droga patrón en AINEs

Dosis diaria:

25 mg a 150 mg 200 mg en dismenorrea

Uso intravenoso: SI

Forma Retard: SI
 Escalera Analgésica de la OMS

3er. escalón

2do. escalón
Opioides mayores
1er. escalón (morfina, meperidina,)
AINEs (diclofenaco)
Opioides menores metadona, hidromorfona)
Analgésicos no-opioides (propoxifeno, codeína, Coadyuvantes
(paracetamol, dipirona) oxicodona) (psicofármacos)
AINEs (diclofenaco) Coadyuvantes
Coadyuvantes (psicofármacos)
(psicofármacos)

Leve Moderado Severo

 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

AINEs

ACIDOS CARBOXILICOS ACIDOS ENOLICOS

ACIDO SALICILICO ARILALCANOICOS ARILANTRANILICOS PIRAZOLONAS OXICAMOS

ACIDOS ACETICOS ACIDOS PROPIONICOS ACIDOS FENAMICOS

FENILACETICOS CARBO-HETEROCICLICOS

Aspirina Diclofenaco Indometacina Ibuprofen Flumenámico Dipirona Piroxicam

Diflunisal Fenclofenac Sulindac Naproxen Mefenámico Fenilbutazona Meloxicam
Salsalate Aclofenac Benzidamina Ketoprofen Niflúmico Oxifenbutazona Tenoxicam
Benorylate Ac Metiazínico Tolmetín Pirprofen Tolfenámico Clofezona Droxicam
Zomepiral Indoprofen Meclofenámico Pirazinobutazona Lornoxicam
Isoxepac Fenbufen Estofenamato Propifenazona
Flurbiprofen Azapropazona
Fenoprofen Apazona
Tiaprofen Feprazona
Benaxoprofen
 ALTERACION DE LA MEMBRANA CELULAR

Tejidos injuriados
+ Fosfolípidos Histamina
Factor XII inactivo

Acido araquidónico
Factor XII activado
(-) estimula
ciclooxigenasa AINEs
Precalicreína
Endoperóxidos
PGF2 α
Calicreína sensibiliza
PGD NOCICEPTORES
PGI
PGE2
Kininógeno Bradikinina estimula deprime

AMPc GMPc
FNT α
(+)
citoquinas
PGE
Aminas Oxido nítrico
adrenérgicas
AINEs en Dolor y Fiebre

Dolor y
Hipotálamo Fiebre
anterior
Mediadores PGs
endógenos
Estímulo IL1, IL6, TNF,
interferón
algiógeno
Complejo Ag/Ac,
peptidoglicano,
ácido lipoteicoico,
complemento
 AINEs en Dolor y Fiebre

Organos circunventriculares

- Organum vasculosum de la
lámina terminalis (OVLT).
OVLT
- Organum subfornicalis (SFO).
SFO
- Area postrema.

Fiebre y Sistema Nervioso Central

 AINEs en Dolor y Fiebre

Región AV3V

- Organum vasculosum de la
lámina terminalis (OVLT).
OVLT
- Organum subfornicalis (SFO).
SFO

- Hipotálamo:
área pre – óptica.

Fiebre y Sistema Nervioso Central

AINEs en Dolor y Fiebre

Hipotálamo
(área pre – óptica)
Ba
rre
ra
he
ma

OVLT
to
en
ce
fál
ica
AINEs en Dolor y Fiebre

Dolor y
Fiebre
COX Hipotálamo
anterior

PGs

OVLT
Mediadores
endógenos
Monocitos
Estímulo Macrófagos
algiógeno
AINEs en Dolor y Fiebre

COX
Prostaglandinas
 AINEs en Dolor y Fiebre

COX 1

COX
COX 2

COX 3

PGs COX 1 PGs COX 2 PGs COX 3

 AINEs en Dolor y Fiebre
FIEBRE

PGs COX 1

Hipotálamo

PGE2

COX 3
Endotelio

PGs COX 2
AINEs: Consideraciones Clínicas

Sodio (mg) Sal común

Dieta normal 3900 a 5900 10 a 15 gr

Dieta hiposódica
1500 a 2000 5 gr
normal
Dieta hiposódica
< 1000 2 a 2.5 gr
estricta
Diclofenaco
10.7
sódico (50 mg)
AINEs: Consideraciones Clínicas
Efecto techo
diclofenaco

50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 300 mg

Efecto terapéutico Toxicidad

Factores de Variación en la Respuesta a
Fármacos

- Ambientales.
- Dieta.
- Edad.
- Tabaquismo.
- Enfermedades pre – existentes.
- Terapias concomitantes.
- Genéticos (farmacocinética y farmacodinámica).
 FARMACOGENETICA

“Principios y Práctica de Medicina”

William Osler, 1892

“...si no fuera por la gran variabilidad entre los

pacientes la medicina podría ser considerada sólo
como una ciencia y no como un arte.”
Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

125
Voluntarios
Coeficiente de variación (%)

diclofenaco
100
Pacientes

75

50

25

0
0 25 50 75 100

Biodisponibilidad (%)
Hellriegel C. y cols., 1996
 Genoma Humano

• 1990 – 2003
Secuenciaron de todo el
genoma humano.

Craig Venter

Francis Collins

Carrera de Celera Genomics

contra el NIH
 1 Gen = 1 ó más funciones

RNA(s) Proteínas
DNA Transcripción / translación
de 2 a 5

Expresión génica
Gen
2 - 5 funciones

30 000 genes ~ 150 000 funciones

Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

 FARMACOGENETICA

- Biodisponibilidad.
(Variabilidad individual).

- Absorción y distribución.
(variabilidad por fármacos)
Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Absorción
Distribución
Farmacocinética Metabolismo
Excreción
Polimorfismo
genético
Receptores
Canales iónicos
Farmacodinámica Enzimas
Sistema inmune
Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Absorción
Distribución
Transportadores Metabolismo
Excreción
Polimorfismo
genético
Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Transportadores

Son de 500 a 1200 genes que los codifican.

 Transportadores

1) ABC (ATP-binding-cassette): son más de 40 en 7 subfamilias.

Ej.: Glicoproteína-P (P-gp), en BHE y epitelio intestinal.

2) MRPs (multiresistant related proteins): son glicoproteínas de

la MRP1 a la MPR 6. Ej.: MRP2 en síndrome de Dubin Johnsons.

3) OATs – transportadores aniones orgánicos.

OATPs – transportadores polipéptidos aniones orgánicos.
OCTs – transportadores cationes orgánicos.
PepTs – transportadores peptídicos.
Ubicados en la membrana celular (pared intestinal), actúan
acoplados a H+ o Na+ regulando ingreso de fármacos a la
célula.
Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Absorción
Distribución
Metabolizadores Metabolismo
Excreción
Polimorfismo
genético
Metabolizadores
Metabolizadores
 Metabolizadores
FARMACOGENETICA

Se ha establecido:

• 30 % de diferencias individuales en el
metabolismo y la respuesta a los fármacos.

• 20 a 95% de variabilidad observada en la

disposición y los efectos de los fármacos.
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

Sistema Enzimático de Detoxificación

• Protege al cuerpo contra agentes potencialmente

dañinos del medio ambiente.

• Metabolizan numerosas sustancias endógenas,

como esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos,
prostaglandinas y aminas biogénicas.

• Convierten los fármacos en metabolitos más

polares para que se eliminan del organismo.
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

Metabolismo de Fármacos

Fase I
Reacciones de biotransformación como oxidación,
reducción e hidroxilación.

Fase II
Reacciones de conjugación como metilación,
acetilación y glucoronidación.

Excreción
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

La superfamilia del citocromo P450 comprende

57 genes (CYP).
CYP

• 90% del metabolismo oxidativo de fármacos.

• Los más importantes: CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2.
• Más relevantes en farmacogenética: CYP2D6,
CYP2D6
CYP2C9 y CYP2C19 (polimórficos).
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, opiáceos,

betabloqueadores, ISRS.
40 variantes alélicas frecuentes. 5 relevantes.
Presentes en 6 a 10% de la población.

CYP2C9 Naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, fluoxetina.

Fármacos de ventana terapéutica estrecha.
Presentes en 0.2 a 1% de la población.

CYP2C19 Omeprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína.

El fenotipo P es del 6% de la población.
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

CYP3A4

- Antibióticos, antimicóticos, cortisol, hormonas.

- Grandes variaciones individuales.
- Variaciones individuales en relación a factores
ambientales (Ej.: jugo de pomelo).
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

Ser humano: El polimorfismo genético es una regla.

> 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos.

Fenotipo:
Respuesta insuficiente
- Ultra rápidos.
- Rápidos.
Metabolizadores
- Normales.
- Lentos. Toxicidad severa
 Metabolizadores de Fármacos

Eritromicina

Fenotipo:
- Ultra rápidos. Eritromicina 1 gr QID
- Rápidos.
Metabolizadores
- Normales.
- Lentos. Eritromicina 500 mg TID
 Metabolizadores de Fármacos

- Ultra rápidos.
diclofenaco
- Rápidos.

CYP2C9 - Normales.

- Lentos. Toxicidad
 Metabolizadores FARMACOGENETICA

CYP 2D6
Alteraciones en la secuenciación del ADN.

beta bloqueadores antidepresivos opioides antipsicóticos

Hepatitis fulminante, pancreatitis hemorrágica,

agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, otras.
 FARMACOGENETICA

Alelos mutantes y/o polimorfismos en los genes

que codifican:
- Enzimas metabolizadoras de fármacos.
- Transportadores de fármacos.
- Receptores farmacológicos.
- Canales iónicos.

Pueden afectar:
- Riesgo individual de padecer un efecto adverso.
- Alterar la eficacia del medicamento.

Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 356, 1667-1671, 2000

 Metabolizadores FARMACOGENETICA

Sulfas acetilación Metabolito

Sulfonilureas acetilado es
Metabolitos
Isoniazida más tóxico
N-acetiltranferasa
Procainamida

Acetiladores rápidos (europeos 50%, latinoamericanos 40%)

Toxicidad por
Acetiladores lentos (japoneses 10%) sobredosis
 FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

Gen ABCB1
 FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

- El gen ABCB1 codifica una glicoproteína P que se expresa en

las células del endotelio SNC, canalículos biliares, células del
epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta.

- La glicoproteína P es una molécula transportadora dependiente

de ATP que bombea determinados fármacos fuera de ciertos
compartimentos tisulares (Ej.: cerebro → luz capilares).
 FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

Sustratos de glicoproteína P

Eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina,

ketoconazol, itraconazol

Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel,

etopóxido, mitoxantrona

Aldosterona, dexametasona, metilprednisolona,

cortisol.

Ciclosporina, tacrolimus, loperamida.

 FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

gen
ABCB1 Glicoproteina P
 EFECTOS SECUNDARIOS

o REACCION ADVERSA a MEDICAMENTOS (RAM)

Dos enfoques:
En todos los
casos se aplica
1) Del Medicamento.
el criterio
2) Del Paciente. CLINICO
RAM: Enfoque del Medicamento

Aparece descrita en el
I) Esperada inserto del producto.

NO aparece descrita en
II) No esperada
el inserto del producto.
 RAM: Enfoque del Paciente

No afecta las
I) Leve actividades diarias.

Afecta las actividades

II) Moderada
diarias.

Pone en riesgo la vida

II) Severa
del paciente.
 RAM: Idiosincracia

Es una RAM no esperada severa.

Factores:

- Del medicamento.
- Del paciente.
- De la administración.
RAM: Idiosincracia / Medicamento

Todo medicamento es potencialmente

susceptible de provocar una idiosincrasia.

Todo medicamento está en FASE IV.

Todo medicamento está respaldado por un

Registro Sanitario.

Todo medicamento, antes de prescribirse es

sometido a una evaluación riesgo / beneficio.
 RAM: Idiosincracia / Paciente

Todo paciente es potencialmente susceptible de

presentar una idiosincrasia.

Todo paciente puede presentar una idiosincrasia a

cualquier medicamento, independientemente de
cualquier antecedente o exposición previa.

Todo paciente, antes de recibir un medicamento

debe ser informado del riesgo / beneficio.
RAM: Idiosincracia / Administración

Todo medicamento debe ser administrado según

las recomendaciones del fabricante, salvo
expresa indicación médica.

Todo medicamento debe ser administrado en

forma individual y particular.

La vía intravenosa debe ser la de más cuidado y

precaución.
Administración IV: Causas de reacción

- Del medicamento.
- Del paciente.
- De la administración.
Administración IV: Causas de reacción

- Del medicamento:

1) Química del principio activo.

2) Química de los excipientes.
3) Fabricante.
Administración IV: Causas de reacción

- Del paciente:

1) Genética.
2) Factor personal.
3) Impredecible.
Administración IV: Causas de reacción

- De la administración:

1) Del que prescribe.

2) Del que administra.
3) De la técnica.
Administración IV: Causas de reacción

- Tiempo de aplicación.
- Temperatura.
- Presencia de partículas.
- Reactividad vascular.
- pH
- Química.
 Administración IV
Efecto de la administración rápida

- Liberación de histamina = hipotensión.

- Vasodilatación.
- Depresión del centro vasomotor.
- Bradicardia.
- Depresión respiratoria.
- Rigidez muscular.
- Aumento de enzimas hepáticas.
 Administración IV y Plaquetas
Factores
Degradación de
Inmunocomplejos físicos Anafilotoxinas
mastocitos

Plaquetas

Acido
Gránulos densos Lisosomas Gránulos alfa
araquidónico

PGE2 + TxA2 Serotonina Enzimas Fibrinógeno

Factor 3 plaquetario

Protrombina Trombina

Fibrinógeno Fibrina
 Cambios hemodinámicos

Histamina
Bradiquinina
Leucotrienos
Capilar

Torrente circulatorio
 Cambios hemodinámicos

Bases anatómicas: 1) Contracción del endotelio (actina y miosina).

2) Reorganización del citoesqueleto endotelial.
3) Lesión endotelial, necrosis, desprendimiento.
 Respuesta leucocitaria

7 micras
Circulación sanguínea normal
Glóbulos rojos

Vaso sanguíneo
Glóbulos rojos blancos
12 a 22 micras
 Respuesta leucocitaria

7 micras
Circulación sanguínea normal
Glóbulos rojos

vaso sanguíneo
Glóbulos rojos blancos
12 a 22 micras
 Respuesta leucocitaria

Circulación sanguínea normal

Los leucocitos normalmente no salen del torrente circulatorio.

 Respuesta leucocitaria
Circulación sanguínea anormal

Adhesión – Diapédesis – Quimiotactismo

Se expresan las moléculas de adhesión.

Selectinas, integrinas
 Reacción Vascular
Factor Necrosis Tumoral (TNF)
Citocinas: IL-6, IL-8, IL-10
Radicales libres
Factor activador plaquetas
Proteasas Inflamación
Monocito Prostaglandinas Coagulación
Leucotrienos Baja de
TNF Bradicinina fibrinolisis
IL-1
Trombosis
microvascular

Adhesión Factor tisular

IL-6, IL-8 Neutrófilo Daño endotelial
Endotelio

Macrófagos

Sitio de inflamación:
Atracción de leucocitos por quimiotaxis
 Cuál utilizar?
Cómo utilizar?

La decisión y la acción es del

profesional de la salud.
Gracias !!!