El jugo de la amapola es el denominado opio, del cual se han aislado mas de 20 alcaloides y el mas activo es la morfina

Migracin del opio desde la antigua Sumeria siglo 3000-4000 A.C. al medio oriente, luego Europa y Asia.para luego migrar China y los Balcanes

Grecia Antigua VIII a.c.

Son los griegos los primeros en sintetizar los conocimientos del dolor y los que reportan por parte de Homero en su obra Odisea el uso de una droga proveniente de Egipto al cual denominaron opio.

GALENO

HIPOCRATES

Los padres de la medicina moderna desarrollaron el uso del opioides en Grecia y postularon los primeros trabajos en el tratamiento del dolor.

THOMAS SYDENHAM

VAN HELMONT

Junto con las propiedades medicas del opio se empezaron a ver los efectos aditivos del mismo, en China este problema era muy marcado en la poblacin y en Inglaterra prcticamente era utilizado para todo lo cual desencadena una guerra por el control del comercio del opio

Farmacutico alemn aisl por primera vez el principal componente del opio, una base alcalina de color blanco amarillento a la que denomino Morfina en honor al dios griego del sueo Morfeo

1875 HEROINA

La Morfina fue incorporndose a una gran cantidad de remedios pero de igual forma su forma pura evidenciaba mucho mayor efectos indeseables por su consumo, preocupados por ello se dedicaron a bsquedas de nuevas molculas que carecieran de esos efectos

Endorfinas Encefalinas Dinorfinas Nociceptina Endomorfinas

Ligando Endgenos

Ligando Exgenos

Opioides

Receptor Neurotransmisor

Accin Farmacolgica

Efectos Indeseables

Analgesia

Familia Precursor

Encefalinas ProEncefalina A Metencefalina Leuencefalina

Endorfinas Propiomela nocortina

Dinorfinas ProDinorfinas Dinorfina A Dinorfina B

Endomorfinas Desconocido

Orfaninas FQ PreproOrfanina FQ

Transmisores

-endorfina

Endomorfina 1 Nociceptina / Endomorfina 2 OFQ

Receptores

,
SNC Medula periferia Analgesia Depresin respiratoria

, SNC Medula
Analgesia Regulacin hormonal

, Medula SNC
Analgesia Disforia Diuresis

, Medula SNC
Analgesia Depresin cardiovascular

ROL-1 SNC Medula

Hiperalgesia Analgesia espinal Diuresis

Localizacin

Efecto

Receptor Mu () Receptor Delta () Receptor Kappa (K) Receptor Orfanina FQ (ORL 1) Receptor psilon ()

Receptor

Subtipos 1, 2, 3

Localizacion

Mu () por el agonista morfina

Cerebro (corteza, tlamo, sustancia gris, periacueductal) medula espinal (sustancia gelatinosa)
Cerebro (amgdala, bulbo olfatorio y corteza)

Delta () por el tejido(vaso deferente) en el cual fue caracterizado por primera vez Kappa (K) por el agonista ketaciclazocina

1, 2, 3

K1, K2, K3

Cerebro (hipotlamo, sustancia gris periacueductal, sistema lmbico) y medula espinal (sustancia gelatinosa) Cerebro (corteza , amgdala, hipocampo) y medula espinal (sustancia gelatinosa)

Orfanina FQ (ORL 1) por ser hurfano (orphan) de ligandos especifico tradicionales

ORL 1

Opioide Receptor Protena G Protena G Activada Sub Unidad a Disminucin entrada calcio a travs canales voltaje dependiente Incremento conductancia canal de K

Espacio Extracelular membrana

GDP
GTP

Espacio Intracelular Unin a enzima Adenilato-ciclasa Inhibicin de AMPc cascada de sealizacin

ATP

Hiperpolarizacin Diminucin potencial de accin

DIMINUYE EXCITABILIDAD NEURONAL

Opioide Receptor

Espacio Extracelular membrana

En condiciones normales luego de ser metabolizado vuelve a la normalidad Tolerancia Analgsica Fenmenos Paradjicos

Espacio Intracelular Unin de receptor con opioide se produce entrada complejo a la membrana celular En dependencia del complejo formante y de la saturacin de los receptores por los agonistas especficos opioides se produce la entrada permanente del receptor a la membrana provocando dos fenmenos que aun se encuentran en estudio

Hiperalgesia

Alodinia

Opioide Receptor psilon

Espacio Extracelular membrana

NMDA Hiperalgesia

Espacio Intracelular

Excitotoxicidad

Opioide

Receptor

Espacio Extracelular membrana Espacio Intracelular

Activacin Fosfolipasa A2

Inhibicin

Ciclo-Oxigenasa (COX) 5-Lipo-Oxigenasa (5-LOX)

Activacin de canal de potasio dependiente de voltaje

Estado de Hiperpolarizacin

Segn su composicin qumica: Fenantrenos (codena, morfina, hidrocodona, oxicodona y oximorfona) Fenilheptilaminas (metadona y propoxifeno) Fenilpiperidinas (alfentanil, fentanil, meperidina y sulfentanil) Morfinas (levorfanol)
Si es hipersensible a un opioide, lo ser para frmaco del mismo grupo Opioides excepto fentanil y sus derivados, degranulan el mastocito, generando liberacin histamina.

Segn su potencia analgsica: Opioides Dbiles (codena, dextropropoxifeno, tramadol, nalbufina) Opioides Potentes (morfina, petidina, fentanil, buprenorfina, oxicodona, metadona)

Segn funcional o mecanicista: Agonistas Puros (afinidad y actividad intrnseca mxima sobre receptores ) Agonistas Parciales (actividad intrnseca leve sobre receptores , como consecuencia tienen efecto techo o limitado) Agonistas-Antagonistas Mixtos (agonista sobre receptor K y antagonista sobre otro tipo ) Antagonistas Puros (afinidad receptor pero carecen de actividad intrnseca) Central (Naloxona y Naltrexona) Perifricos o Opioides Cuaternarios (Metilnaltrexona y Alvimopan)

Agonistas Puros Morfina Herona Petidina

Agonistas Parciales Buprenorfina

Agonista Antagonista Pentazocina Nalbufina Butorfanol

Antagonistas Puros Naloxona Naltrexona Metilnaltrexona

Fentanil
Metadona

Dezocina

Alvimopan

Oxicodona
Oximorfona Tramadol Levorfanol Codena Dextropropoxifeno

Como consecuencia de activacin de los receptores Mu se produce: 1. Analgesia 2. Euforia 3. Depresin respiratoria 4. Estreimiento 5. Nauseas 6. Vmitos 7. Retencin urinaria

EFECTO ANALGESICO DESEADO SE ACOMPAA DE NUMEROSOS EFECTOS ADVERSOS Y COLATERALES NO DESEADOS

TOLERANCIA

La tolerancia que acompaa la administracin repetida de frmacos opioides, la velocidad con la cual se desarrolla no es homognea para todos los efectos sino que afecta mas rpidamente las acciones depresoras. Analgesia Depresin respiratoria Sedacin Hipotensin
Se produce tolerancia cruzada entre los frmacos opioides que activan un mismo tipo de receptor

Su accin sobre receptores K produce analgesia pero nunca como los Tener en cuenta la inespecificidad de este grupo, que pueden hacer accin agonista parcial e incluso antagonista receptores En efectos adversos no producen depresin respiratoria o es poco importante. No hipertona a nivel de aparato digestivo
Efectos adversos nauseas, vmitos, mareos, vrtigos, ansiedad y pseudoalucinaciones.

Pueden producir farmacodependencia, aunque esta no es cruzada con los frmacos agonistas puros

Dolor monofsico agudo y severo: opioide de accin corta y muy potente (morfina o fentanil)

Dolor agudo de menor intensidad: buprenorfina sublingual o morfina oral, en solucin o en tabletas de accin corta o liberacin controlada
Dolor de intensidad moderada agudo o crnico: opioides menores como codena o tramadol solos o asociados a Aines. Oxicodona Dolor crnico estable: agonistas puros de receptores de efecto prolongado fentanil o buprenorfina por va transdrmica, aunque tambin se puede usar la va oral, nunca olvidar la va espinal

Evaluacin psicofsica previa descartando historial adictivo, y confirmando que no se trata de dolor psicgeno. El dolor debe ser de intensidad moderado a severa, o muy severa. Dolor refractario a otros tratamientos o la imposibilidad de usar otros analgsicos

Agonista receptores Mu () Opioide dbil Es un profrmaco Pocos efectos secundarios Segundo escaln de escalera analgsica
Se adsorbe bien va oral, mejor que la morfina, su uso se reserva esta va Inicio accin 30-60 minutos Concentracin pico 60-90 minutos Analgesia se mantiene por 4 a 6 horas Vida media en el plasma es de 2,5 a 3,5 horas El 10 % se convertir morfina y responsable efecto analgsico Codena y metabolito activo se excreta va renal

Tratamiento Dosis de 30 a 60 mg cada 4-6 horas Dosis mxima 400 mg/da Ancianos empezar con 15 mg cada 4-6 horas y la dosis mxima 240 mg/da
Se usa sola o con combinacin con AINES y paracetamol en diferentes formulaciones Es til en tratamiento de la Tos (suprime el reflejo por accin directa sobre el centro de la tos bulbo raqudeo) Su uso en pacientes con asma o enfisema pulmonar puede precipitar insuficiencia respiratoria por incremento de en la viscosidad de las secreciones bronquiales y supresin reflejo de la tos Induce mas estreimiento y confusin mental pero es menos emetizante

Su metabolismo a Morfina es inhibido por la Fluoxetina

Opioide dbil Agonista sobre receptores , tambin K y til en control del dolor moderado Segundo escaln de escalera analgsica
Mltiples mecanismo de accin, inhibe recaptacin de serotonina y noradrenalina en las terminaciones pre sinpticas asta dorsal de la medula. Va oral significativa, biodisponibilidad del 70% Concentracin sricas mximas 2 horas Analgesia se titula 4 veces al da Vida media es de 6 horas, inicio accin 10-20 min Se excreta va renal el 90 % y 10 % por las heces

No es revertida en su totalidad por la Naloxona

Tratamiento no se ha descrito efecto techo Dosis inicial 0,5 mg/kg cada 6 horas y dependiendo respuesta analgsica y efectos adversos pasar a 2 mg/kg cada 6 horas Dosis oral de 50-100 mg cada 6 horas No se recomienda pasar de 400 mg efectos a Adversos Ancianos o insuficiencia renal 75-100 mg/da y/o prolongar dosis cada 8 horas
Ampollas de 100 mg, Formulacin LD 50 mg Formulacin liberacin controlada de 100, 150 y 200 mg cada 12 horas

Efectos Adversos mas Somnolencia Hipotensin Taquicardia Mareos Confusin mental Sequedad boca Cansancio Nauseas Vmitos Estreimiento

comunes:
Evitar uso en: Epilptico Riesgo conocido convulsiones Traumas crneo enceflico Sx abstinencia drogas Sx abstinencia alcohlica Infecciones SNC

La administracin de Tramadol debe ser concomitante con antiemticos y laxantes a fin prevenir vmitos y constipacin CONTRAINDICADO Paciente que ingieran inhibidores Monoamino Oxidasa (MAO), Inhibidores Recaptacin de Serotonina (IRS) y antidepresivos tricclicos por aumentan riesgo convulsiones y sndrome serotoninrgico

Agonista receptores Mu () Opioide dbil Es un profrmaco Semisinttico derivado codena Segundo escaln de escalera analgsica
Es convertida citocromo P-450 en Hidromorfona que es su principio activo
Buena adsorcin oral Vida media de 3,8 horas Dosis 5mg cada 6 horas en adulto

Efectos adversos y interacciones farmacolgicas ver ..Hidromorfona

Agonista puro receptores () Opioide potente Derivado de la Morfina Tercer escaln de escalera analgsica
Baja afinidad receptores k Altamente liposoluble se adsorbe va oral, parenteral y rectal. Muy bueno infusin subcutnea absorcin y no irrita tejidos. Biodisponibilidad va oral 30-40 % y relacin oral/parenteral es de 5:1 Inicio accin oral aproximada 15-30 minutos Efecto mximo 30-60 min y duracin 4-5 horas Volumen distribucin 2,90 lt/kg lo que implica su distribucin excede agua corporal permitindole alcanzar sitios distantes a su administracin.

Tratamiento Dosis inicial 2-4 mg cada 4-6 horas va oral pacientes vrgenes opioides Dosis deben individualizarse y titularse
Eficaz dolor agudo y crnico oncolgico y no oncolgico Se puede utilizar en bolos, infusin continua, as como analgesia controlada por el paciente (PCA) Disponible presentaciones liberacin inmediata, controlada por via oral cada 12 horas y de liberacin osmtica (OROS) cada 24 horas independiente de pH gastrointestinal y de la motilidad.
Barbitricos, fenitona y rifampicina inducen metabolismo heptico dosis mayores Inhibidores MAO retardan metabolismo y aumentan efecto adversos Fenotiazinas potencian efecto

Agonista puro receptores () Opioide potente Carece de techo analgsico Tercer escaln de escalera analgsica
Prototipo de los anestsico opioides De naturaleza hidroflica por lo que no puede ser administrada por vas nasal, sublingual ni transdrmica Es adsorbida bien por va oral pero debido a su alto grado de extraccin heptica tiene una biodisponibilidad mas bien baja (15 64 %) y muy variable de una persona a otra Alrededor del 36 % de la morfina esta unida a protena principalmente la albumina Paso a sistema nervioso central es escaso

Metabolismo 90 % heptico
Glucorinidacin
Glucrnido 3 de Morfina (G3M) Metabolito mayoritario e inactivo para la analgesia Antagoniza algunos efectos de G6M Atraviesan barrera hematoenceflica Metabolito responsable de efectos toxicidad sobre SNC N-Desmetilacin Normorfina

Glucrnido 6 de Morfina (G6M) Actividad analgsica mayor incluso que la morfina Menor cantidad metabolito Atraviesan barrera hematoenceflica

Produccin de metabolitos es mayor cuando se emplea la va oral Aclaramiento plasmtico heptico muy variable 7-20 mUkg/min

Excrecin renal muy variable con 3 horas para la morfina y metabolitos de 2,5 a 7 horas. Se ve afectado insuficiencia renal

Farmacocintica casos especiales

Anciano Presenta volumen de distribucin aumentado as como disminuido el aclaramiento plasmtico. Tener en cuenta edad para decidir dosis inicial y frecuencia de administracin Menor de un ao Presenta volumen de distribucin disminuido as como el aclaramiento plasmtico debido a inmadurez renal y metablica Mayor susceptibilidad a efectos txicos Semivida de eliminacin mucho mayor en el adulto entre 7-14 horas Unin a protenas menor es solo 10 %

Prematuro: Reduccin del metabolismo morfina muy marcado en muchas ocasiones eliminacin renal por la orina

Morfina
La interaccin de la morfina con los receptores genera una cadena de sealizacin que incluye mas de un tipo de protenas G y mas de un efector, en el asta dorsal y la sustancia gris periacueductal, a partir de la cual la interaccin de la morfina con este receptor activa vas descendentes que impactan en el asta dorsal en el sitio antes mencionado Disminuye motilidad intestino Aumenta tono de los esfnteres Alivia el componente afectivo del dolor por accin a nivel sistema lmbico donde se encuentran estos receptores

Formulaciones para va oral

Concentracin plasmtica mxima

Formulaciones Morfina de Liberacin Simple Morfina de Liberacin Retardada Morfina de Liberacin Controlada Morfina de Liberacin Ultralenta

Semivida eliminacin

Incremento concentracin plasmtica post dosis 3,5 nmol/lxmg

1,5-2 horas

8-12 horas

3-3,5 horas

8-12 horas

3,5 nmol/lxmg

3-3,5 horas

12 horas

3,5 nmol/lxmg

6-9 horas

12-18 horas

Otras Vas de Administracin

Concentracin plasmtica mxima 30-60 min 30-60 min Menos 15 min Duracin Efecto 4-6 horas 4-6 horas 2-3 horas

Vas Subcutnea Intramuscular Endovenosa

La va espinal es muy diferente la cintica, se alcanzan altas concentraciones en el liquido cfalo raqudeo que se mantiene durante varias horas (24 horas) debido escasa liposolubilidad del frmaco, sin embargo pasa tambin a la circulacin general en concentraciones suficiente para producir efectos adversos.

Presentacin Ampollas de 10 y 20 mg Comprimidos de liberacin inmediata de 5, 10 y 20 mg Comprimidos de liberacin retardada de 10,20,40 mg en otros pases hasta 200mg
Dosis oral 5 mg cada 4 horas 2,5-5 mg cada 4-6 horas adulto frgil y/o paciente mal estado general 2,5 mg o menos cada 4-6 horas paciente IRC Dosis intravenosa adulto 0,1 mg/kg/dosis o 0,5-1 mg/kg/24 horas 0,05 mg/kg/dosis a mayores de 60 aos

Dosis rescate: Morfina liberacin inmediata el 30 % de la dosis o el 10 % dosis en 24 horas

Reglas de Tratamiento: Iniciar con preparados de vida media corta Aumentar 25 % si paciente refiere dolor leve Aumentar 50 % si el paciente refiere dolor moderado Aumentar 100 % si el paciente refiere dolor severo Hacer de conocimiento de familia paciente que no se lograra analgesia optima hasta lograr determinada dosis lo que se conoce como periodo adaptacin 2-3 das, hasta 3-4 semanas en paciente con dolor que aumenta con movimiento, muy ansiosos o deprimidos
Conseguido el control se pasa a preparados de liberacin retardada cada 12 horas (se suma dosis diaria y se divide entre dos). La ultima dosis de liberacin inmediata debe coincidir con la dosis de liberacin retardada (comienzo de accin en 1 hora). Se recomienda dosis de rescate del 30 % inmediata o analgsicos no opioides

Potencia Relativa de Morfina Intravenosa/Subcutnea 1:3 Oral

Dosis x 3 Intravenosa Subcutnea Dosis 1/3 Oral

Los fenotiacnicos como la Clopromazina puede antagonizar la analgesia inducida por la morfina. La Morfina puede potencializar los efectos de los antidepresivos tricclicos y de los inhibidores de la MAO como la procarbazina Inhibidores enzimticos tipo ketoconazol o los inductores enzimticos como rifampicina pueden alterar los niveles plasmticos de morfina

Agonista puro receptores y k Opioide potente semisinttico A pesar de 80 aos es unos de los menos estudiados Tercer escaln de escalera analgsica
En comparacin con la morfina posee un biodisponibilidad oral mayor 60-87 % Causa elevaciones sricas de la prolactina No se ha demostrado que libere histamina Administracin subcutnea e intraperitoneal de 2-4 veces mas potente que la morfina Morfina 14 veces mas potente en la accin por administracin intratecal Eficacia intramuscular indica que 10 mg equivalen a 100 mg de meperidina Su vida media es 2,6 horas por lo que para alcanzar concentraciones estables requiere que transcurran 12 horas de iniciado tratamiento.

Se metaboliza a nivel heptico Su fijacin a protenas es del 38-45 % Genera metabolitos inactivos con son eliminados por va renal y parte del compuesto original 8-14 %
La eliminacin se modifica muy poco pacientes mayores de 65 aos por lo que no es necesario reducir la dosis En presencia de insuficiencia heptica o renal reducir dosis Dosificacin Dosis debe ser individualizada e indicada en dolor severo Oxicodona liberacin inmediata 5 mg cada 4 horas.si hay comorbilidades misma dosis cada 6 horas Individualizacin de la dosis en evaluacin de 24 horas Si no hay mejora sumar dosis rescate o aumentar 25-50 % dosis inicio Luego de lograr control analgesia continuar oxicodona liberacin prolongada que cuenta dos fases una rpida 0,6 horas y una lenta de 7 horas. Dosis 20-40 mg /12 horas

Agonista puro receptores Opioide de origen sinttico potente Elevada liposolubilidad Tercer escaln de escalera analgsica
Metabolismo heptico por citocromo P-450 y eliminacin renal 100 veces mas potente que la morfina Administracin por vas oral, transmucosa, parenteral, transdrmica y epidural Concentracin mxima para anestesia se logra en 5 minutos Su vida media es de 3.7 horas lo que implica que posterior a una dosis por va parenteral el producto desaparece del organismo en 18 horas (no para va transdrmica)

Parche drmico Presentaciones de 25, 50 y 100 g Niveles teraputicos estables 12-16 horas y se mantienen durante 48-72 horas disminuyendo concentracin muy lentamente con una semivida de 16-22 horas. Aumentos de 25 g cada 72 horas Se rotan parches cada 72 horas
Fentanil en forma de citrato (OFTC) absorbible a travs de mucosa oral, en presentaciones de 200, 400, 800, 1200 y 1600 g El 25 % cruza la mucosa oral y entra al sistema sanguneo El 75 % pasa a sistema gastrointestinal, 1/3 pasa por adsorcin lenta y los 2/3 restantes se pierde no se adsorbe

Tratamiento
Pacientes previamente tratados opioides (morfina) sin control adecuado: Sedara noche anterior ultima dosis morfina liberacin lenta antes de acostarse y colocacin de parche a dosis conversin Se pautara dosis de rescate o (OFTC) Si 72 horas no control adecuado nuevo parche incremento 25 g y continua medicacin rescate Pacientes que no han usado opioides la dosis inicial ser de 12,5 a 24 mg/h con esquema de rescate similar anterior

Agonista parcial receptores Antagonista receptores k y agonista receptores delta . Baja afinidad receptores ORL-1 Carece de techo analgsico. Semisinttico Tercer escaln de escalera analgsica
Alta liposolubilidad. Unin a protenas del 96 % Baja biodisponibilidad oral y lenta disociacin lo que se traduce duracin de accin 6 horas oral Excelente adsorcin barrera cutnea lo cual hace amplia utilizacin parches drmicos (inicio accin 12-24 horas x 72 horas) Metabolismo heptico y excrecin biliar (2/3 a travs heces y 1/3 orina) Actividad analgsica dosis dependiente

Dosis no se altera con la edad ni pacientes difusin e insuficiencia renal por lo que es utilizable pacientes dilisis
Alta afinidad por receptores que no alcanza ser del 100 %, receptores k actividad antagonista que contribuye accin analgsica posiblemente por accin sinrgica con los
Ha demostrado tener curva dosis respuesta lineal sin techo para analgesia pero s para la depresin respiratoria que responde parcialmente a dosis habituales Naloxona (0,2-0,4 mg) Ha demostrado un efecto antihiperalgsico que persiste despus de la analgesia lo cual puede ser explicado por un efecto mediado por va antagonismo de los receptores k

Formas presentacin: Comprimido sublingual 0,2-0,4-2-8 mg Parches 35-52,5-70 g (equivalencia 0,81,2-1,6 mg/da respectivamente)
Dosis va sublingual 200-400 mcg cada 6 -8 horas Normalmente 0,4 mg cada 8 horas Dosis rescate sublingual o fentanil transmucoso Parches inicio accin 12-24 horas En pacientes que no han tomado previamente opioides iniciar parche mas pequeo 17,5 o 35 mg/h. para los dems usar tabla de conversin Tiene sistema matricial
Mnimos efectos cardiovasculares, puede producir levemente somnolencia o mareos, as como reacciones locales. Esta contraindicado reaccin hipersensibilidad producto, inhibidores MAO y medicamentos depriman SNC y con el alcohol

Agonista puro receptores Opioide fuerte No recomendado por mas de 48 horas Tercer escaln de escalera analgsica
Vida media corta 3 horas por lo que tras una dosis concentracin desaparece un poco mas de 12 horas
Su metabolito tiene vida media 20 horas acumulacin riesgo convulsin, as como deterioro funcin heptica y renal. Metabolito no se revierte Naloxona

Analgesia grado similar a morfina pero en lugar de causar sedacin produce intranquilidad Tiene propiedades antimuscarnicas que causan retencin urinaria y taquicardia No contrae esfnter de oddi (Pancreatitis)

Presentacin Amp 100 mg/1cc -100 mg/2cc Dosis 0.5-2 mg/Kg./dosis. (mximo: 7.5 mg/Kg./da), con un intervalo de 4-6 horas
Uso concomitante con fenobarbital y clorpromazina aumenta su metabolito. Contraindicado inhibidores MAO por Sx serotoninrgico.
Contraindicado Hipertiroidismo no tratado Enfermedad Addison Hipertrofia benigna prstata Estenosis uretral
Datos Farmacocinticos 50-60% Biodisponibilidad
Enlace a protenas Metabolismo Vida media Excrecin Vas 65-75% Hgado 3-5 horas Renal oral, intravenosa, intramuscular

Agonista puro receptores Opioide fuerte larga duracin Medicamento Difcil Manejo Inhibe receptores NMDA Tercer escaln de escalera analgsica
Biodisponibilidad oral del 90 %. Su vida media larga requiere varios dias (4-6) para concentraciones plasmticas estables Se une a las protenas plasmticas y de los diferentes tejidos de ah su larga duracin Prolongada vida media de mas de 27 horas Metabolismo heptico por citocromo P-450 y origina varios metabolitos inactivos que son excretados heces
Bloquea receptores NMDA lo cual previene desarrollo de tolerancia y de estados de Hipersensibilidad, por lo que tiene utilidad manejo dolor neuroptico y otros tipos de dolor crnicos

Inicio de accin: IV 1-5 min SC/ IM 5-20 min VO 30-60 min Efecto mximo : IV 5-20 min SC/ IM 30 min a 2 horas Duracin: Parenteral 4-6 horas VO 4-8 horas (22-48 horas en tratamiento mantenido con metadona)

Medicamento Difcil Manejo

Presentacin Ampollas de 1 ml conteniendo 10 mg (10 mg/ml) Comprimidos de 5 mg Comprimidos de 30 mg Comprimidos de 40 mg Solucin oral 10 mg/10 ml (1 mg/ml)

Recomendaciones Tratamiento

Disminuir dosis tras 3-5 das de tratamiento). Titular las dosis para conseguir los efectos deseados. La metadona atraviesa la placenta, produciendo depresin en el recin nacido. No se recomienda su uso para analgesia obsttrica debido a su larga duracin de accin. Pasa tambin a leche materna. No tiene efecto para aliviar la ansiedad general. Utilizar con precaucin en pacientes con asma, EPOC o con incremento de la PIC. Reducir dosis en ancianos, pacientes hipovolmicos y pacientes quirrgicos de alto riesgo en tratamiento concomitante con narcticos e hipnticos. Precaucin en insuficiencia renal y/o heptica (ajustar dosis).

Tratamiento Dolor Severo

Va Oral Dosis inicial de 5-10 mg cada 4-12 horas dependiendo de la intensidad del dolor. Va Parenteral 2.5-10 mg/8-12 horas en pacientes tratados con opioides (titular cuidadosamente). Conversin de va oral a parenteral Oral: Parenteral 2:1

Interacciones Farmacolgicas

Inicio de tratamiento o rotar a otro opioide puede presentarse: Depresin respiratoria Arritmias cardiacas (Torsales de Pointes) Prolongacin intervalo QT Hipocalcemia factor importante arritmias
Contraindicaciones Inductores e inhibidores enzimticos (fenitona, fenobarbital y carbamazepina las reducen) (Fluoxetina, sertralina y fluconazol pueden aumentarlas)

No se administra concomitante Amitriptilina

Antagonista puro receptores , k, Corta duracin de accin Revertir efectos adversos opioides

Antagonista Central

Se adsorbe bien va oral pero es metabolizada casi por completo antes de pasar circulacin por lo que la va empleada es endovenosa. Inicio accin 1-2 minutos y 2-5 subcutnea Efecto mximo cualquier va 5-15 minutos Metabolismo heptico y excrecin renal Atraviesa barrera hematoenceflica

Revertir efectos adversos opioides: Depresin respiratoria Sedacin Hipotensin arterial sistmica Analgesia Espasmos de las vas biliares
Presentacin Ampolla 0,4 mg /1cc Diluir 1 ampolla en 9 cc solucin salina (concentracin 0,04 mg/cc) Se administra de inicio 2 cc y se valora respuesta. De persistir depresin respiratoria o efecto adverso a revertir se repite cada 10 minutos 1 cc

Se define como estado adaptativo en el cual la exposicin al medicamento induce cambios que resultan de la disminucin de uno o mas efectos de la droga

Necesidad incrementar dosis para alcanzar el mismo nivel de alivio del dolor, asumiendo que no existe progresin de la enfermedad de base

Prevencin y Tratamiento

Elevar 25 % dosis

Rotar opioide

Cambiar Va Administracin

En casos que se requiera otros frmacos adicionales como ketamina o clonidina el paciente debe ser referido al especialista

Se define como estado adaptativo que se manifiesta por el sndrome de abstinencia especifico a una clase de droga y que puede ser producido por: La cesacin abrupta del opioide La disminucin de niveles sricos de la droga Administracin antagonista
Se caracteriza por: Poderoso deseo tomar la droga Deterioro del control de su consumo Consumo persistente a pesar consecuencias Asignacin mayor prioridad consumo droga que otras actividades y obligaciones Aumento tolerancia Reaccin abstinencia fsica deja consumir

Se define como conjunto de sntomas con grado de intensidad y agrupamiento variables que aparecen al suspender o reducir el consumo de una sustancia que se ha consumido de forma repetida, habitualmente durante un perodo prolongado y/o en dosis altas.

Recomendaciones para evitarlo Utilizar el mismo opioide que se empleo para la terapia y disminuir gradualmente la dosis diaria en 10 al 25 % cada 3 das hasta llegar a una dosis mnima tolerable que se puede retirar el opioide

Enfermedad neurobiolgica primaria y crnica con factores genticos, psicosociales y ambientales que influyen en su desarrollo y manifestaciones. Esta caracterizado: Falta de control Deseo intenso usar la droga Uso irracional, compulsivo y continuo de la misma.

Termino empleado para describir el comportamiento que puede presentarse cuando el dolor no es tratado adecuadamente. Equivocadamente se interpretan los comportamientos para lograr alivio del dolor como si fuesen indicativos de bsqueda de la droga comunes de la adiccin. Todo se resuelve con administrar terapia efectiva analgsica para calmar el dolor.

Se debe al efecto generado por el opioide al unirse con el receptor en el tracto gastrointestinal. A diferencia de otros efectos adversos no genera tolerancia. Se caracteriza por disminucin motilidad intestinal y un efecto anti secretorio (mas importante y por un mecanismo indirecto) Sntomas: plenitud gstrica, nauseas, vmitos, singulto, estreimiento, diarrea por rebosamiento y en ocasiones puede condicionar estados confusin mental y delirium

Opioides

Receptores

Neuronas del Plexo Mientrico

Liberacin de Noradrenalina

Activacin Receptores 5-HT4

Liberacin Serotonina

Activacin Receptores 2

Inhibicin Secrecin Enterocitos

Disminuye el Peristaltismo

Incremento Tono Ileocecal y del esfnter anal

Aumenta Adsorcin Lquidos y Electrolitos Reducen Reflejos Defecacin

MANEJO TERAPEUTICO Prevenir Aparicin Rotacin Opioides Antagonista Receptores Opioides Perifricos Metilnaltrexona Alvimopan

Laxante Bisacodil 5-10 mg c/12 h Senna 187-374 mg c/12 h Lactulosa 15-60 ml c/8 h

Hidrxido Magnesio 10-20 ml c/8 h

Tramadol, fentanil, buprenorfina y Tapentadol son opioides de menor impacto sobre tracto gastrointestinal Metadona reduce consumo de laxantes

Estn entre los efectos adversos mas frecuentes con el uso opioides Pueden auto limitarse con el desarrollo de cierta tolerancia a medicamentos Entre los opioides que generan una mayor incidencia son Tramadol, Buprenorfina, Oxicodona, Morfina y Codena.
Medicamento
Tramadol Morfina Fentanil

Nuseas (%)
8,7-36 26-39 26-31

Vmitos (%)
7-19 10-39 15

Oxicodona
Codena Hidrocodona

15-34
28 27

6-17
23 16

Los mecanismos a travs de los cuales se produce son: Estimulando la zona quimiorreceptora, gatillo para el vmito en rea postrema IV ventrculo a travs receptores y por va receptores de Dopamina D2 y Serotonina 5-HT3 (Emesis provocada por esta va disminuye administracin repetida) Inhibicin de la motilidad gastrointestinal, a travs de receptores que disminuye el transito intestinal Estimulacin aparato vestibular, en lbulo temporal y responsables cambios del equilibrio, se ha postulado que los receptores en epitelio vestibular son los responsables estimulacin.

Tratamiento

Medicamento Dosis Metroclopramida 10-20 mg cada 6-8 horas Si no es suficiente agregar: Haloperidol 0,5 mg 3 veces/da Clorpromazina 6,25 mg 3 veces/da De persistir Combinar Frmacos: Domperidona 10-20 mg 3-4 v/da Difenhidramina 50 mg cada 4-6 horas Ondansertron 8 mg cada 8 horas Dolasetron 100 mg cada12 horas

Se define como sensacin subjetiva de boca seca, sin que necesariamente haya una disminucin detectable del flujo de saliva (51 % de los pacientes)

Mecanismo planteado: Bloqueo local de receptores muscarnicos o adrenrgicos en las glndulas salivales. Inhibicin de los centros salivares primarios.
Tratamiento: No farmacolgico Farmacolgico: Pilocarpina: 5-7,5 mg cada 6 horas Tratamiento no recomendado en pacientes con enfermedad cardiovascular o asma

Son los antitusgenos ms eficaces conocidos. Actan sobre los receptores y supra espinales aumentando el umbral de tos refleja. La codena es el mas utilizado por ser: Antitusgenos de accin central Deprime centro de la tos a nivel medular Deprime el SNC en menor medida que la morfina No ocasiona farmacodependencia Efecto antitusgeno en dosis inferiores a las analgsicas La mayora de los analgsicos opioides produce supresin de la tos y los mas utilizados son Codena, morfina, Metadona y Meperidina

Se define sensacin subjetiva de dificultad para respirar.

Mecanismo de accin: Disminucin en la percepcin central de la disnea Disminucin de la ansiedad asociada a la disnea Disminucin de la sensibilidad a la hipercapnia Disminucin del consumo de oxigeno Mejora de la funcin cardiovascular
La morfina es el frmaco de eleccin en la disnea por que disminuye la frecuencia respiratoria, es decir, la taquipnea, para conseguir una respiracin eficaz

Efecto secundario mas grave de los Opioides

Se caracteriza por: Frecuencia respiratoria menor a 8 respiraciones x min Saturacin de oxigeno por debajo del 90 % Hipercapnia mayor de 50 mmHg Mecanismo de accin Depresin de actividad neuronal de los centros respiratorios del talo cerebral donde existen los receptores y . Los receptores 2 son los responsables de la depresin respiratoria y del enlentecimiento del trnsito intestinal Los agonistas afectan los quimioreceptores del ncleo de tracto solitario y raf medio

La accin depresora respiratoria varia con la dosis, va de administracin y la velocidad de acceso al SNC que depende de su liposolubilidad.
Dosis altas pueden afectar la regulacin voluntaria de la respiracin , sujeta normalmente a control cortical dando lugar a lo que se conoce como olvido respiratorio Se desarrolla tolerancia a la depresin respiratoria rpidamente Importante Pacientes bajo tratamiento crnico con opioides y presentan depresin respiratoria hay que buscar otras causas

Tratamiento .Antagonistas opioides Naloxona

Conocido en anestesiologa como trax leoso curre durante la administracin de altas dosis de opioides por va endovenosa y en forma rpida.. Se presenta durante la induccin de la anestesia cuando se utilizan opioides potentes y de accin rpida como fentanil, alfentanilo y tambin descrito con la morfina Se presenta como imposibilidad para la ventilacin del paciente por contraccin de la musculatura torcica y es reversible solo cuando se administran relajantes musculares

Sobredosis de opioides puede inducir el edema pulmonar y broncoespasmo no carcinognico.

El edema pulmonar es casi universal en presencia de sobredosis fatal. Mecanismo de accin propuestos son los efectos txicos directos y las reacciones anafilcticas. Por otro lado los opioides afectan la liberacin de histamina que puede contribuir al broncoespasmo y exacerbacin del cuadro clnico

Opioides inducen sueo de fcil despertar asociado a poco o nada de amnesia. La sedacin es mas frecuente en los compuestos naturales que los sintticos. La sedacin/somnolencia esta presente en la mayora de los pacientes sin tratamiento previo, es beneficiosa para los pacientes cncer avanzado pero con uso crnico pueden desarrollar tolerancia y ser el primer signo de sobre dosis medicamentos.

Entre el 25-75 % de los pacientes en cuidados paliativos desarrolla una especie de delirio en el curso de la enfermedad. Es un cuadro multifactorial Cualquier evaluacin de delirio comienza con una cuidadosa revisin de la prescripcin en curso y suspensin o sustitucin por otros medicamentos que no presenten este riesgo. Tratamiento: Haloperidol .va oral o subcutnea dosis inicial 0,5-1 mg y repetir cada 30 minutos hasta llegar a la sedacin del paciente

Se presentan sin que haya delirio, con funciones intelectuales intactas y sin alteraciones de la conciencia, las cuales se denominan alucinaciones orgnicas Su causa probable se debe a la acumulacin de metabolitos de los opioides.

Prevalencia del 2-10 % pacientes tratados opioides sistmicos y del 100 % si administracin va espinal o peridural (debido a las altas concentraciones de receptores opioides en el ncleo espinal del trigmino) Mecanismo de accin En la actualidad hay evidencia convincente que existen neuronas dedicadas a trasmitir la sensacin de prurito en vas perifricas y centrales y se denominan neurona P o pruritoreceptores y son sensibles a la histamina. Esta informacin es trasmitida al cerebro por nociceptores, las fibras C pruritognicas y trmicas y las fibras A delta. A neuronas espinotalmica hasta rea singulada anterior de la corteza cerebral

Por va espinal o epidural se produce prurito en especial en el rostro , sin cambios inflamatorios visibles. Esto no esta relacionado con la liberacin de histamina. Los opioides neuroaxiales pueden inducir prurito por accin en el receptor 5HT3 los cuales estn concentrados en la raz dorsal del cordn espinal y del ncleo del trigmino Los opioides y sus receptores modulan la funcin de los canales de calcio de las fibras C, este es un mecanismo central de prurito susceptible de manipulacin farmacolgica

Droga Naloxona Naltrexona Nalbufina Ondasetron Dolasetron Droperidol Propofol Difenilhidramina Prometazina

Dosis 0,004-0,2 mg EV o 50 mcg/h infusin continua 9 mg VO 3-4 mg EV/epidural o 2,5 mg/h 4-6 mg EV 12,5 mg EV 1,25-2,5 mg EV o 1,25-5 mg peridural 10-20 mg EV 25-50 mg VO cada 4-6 horas 50 mg EV

Tenoxican Diclofenac
Mirtazapina Gabapentina

20 mg EV 100 mg rectal
7,5-30 mg VO da 1200 mg da

Se define como el inicio de opioides por primera vez a dosis ajustadas segn su condicin individual del paciente hasta que se encuentre analgesia adecuada o aparezcan efectos secundarios intolerables.

El esquema de titulacin, las guas internacionales recomiendan iniciar con medicamentos de liberacin inmediata porque su farmacocintica permite hacer seguimiento preciso e identificar las dosis requeridas con un rpido control del dolor.

Prototipo Morfina Mayor 60 aos IRC Desnutricin Hipovolemia Hipotensin Dao Heptico Opioide Liberacin Inmediata Dosis Inicial 0,1 mg/kg Condiciones Especiales No Valoracin Escala del Dolor 10 minutos

Si
Reducir Dosis 0,05 mg/kg

Si EVA mayor 4/10 Dosis Titulacin Adicionales

Paso 1 Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg mximo dosis inicial Reducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si: Mayor 60 aos IRC Desnutricin Hipovolemia Hipotensin Dao Heptico Paso 2 Ordene una dosis de antiemtico 10-20 mg EV de Metroclopramida 8 mg Dexametasona 4 mg Ondansetron

Paso 3 Recuerde siempre utilizar anestesia multimodal si no hay contraindicaciones Dipirona 30-50mg/kg/dosis cada 6 horas o Diclofenac 75 mg EV cada 12 horas o Ketoprofeno 100 mg EV cada 12 horas Paso 4 Observar paciente 10 minutos despus dosis inicial de morfina evaluando EVA y escala de Sedacin Paso 5 Si dolor VAS 4/10 Coloque 2 mg morfina EV y observe cada 10 minutos hasta: VAS 4/10 Dolor controlado Escala sedacin 2 Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1

Paso 6 Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10 Paso 7 Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 46 horas Paso 8 Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina Paso 9 Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie: Bisacodilo 5 mg /da

Paso 1 Dosis inicial 0,1 mg/kg/dosis hasta 10 mg mximo dosis inicial Reducir dosis a 0,05 mg/kg/dosis si: Mayor 60 aos IRC Desnutricin Hipovolemia Hipotensin Dao Heptico Paso 2 Ordene una dosis de antiemtico 10-20 mg EV de Metroclopramida 8 mg Dexametasona 4 mg Ondansetron

Paso 3 Si el paciente tiene un componente de dolor visceral, recuerde siempre utilizar anestesia multimodal si no hay contraindicaciones Hioscina Butil Bromuro 20 mg SC cada 8 horas Paso 4 Observar paciente 20 minutos despus dosis inicial de morfina evaluando EVA y escala de Sedacin Paso 5 Si dolor VAS 4/10 Coloque 2 mg morfina SC y observe cada 10 minutos hasta: VAS 4/10 Dolor controlado Escala sedacin 2 Nota: Reducir dosis si mismos criterios Paso 1

Paso 6 Sume dosis total de morfina administrada para VAS 4/10 Paso 7 Divida la dosis total de morfina utilizada para dejarla por horario de 46 horas Paso 8 Deje ordenados rescates dosis del 10 % de la dosis diaria de morfina Paso 9 Si el paciente va a recibir mas de 24 horas con opioides inicie: Bisacodilo 5 mg /da

Seales de Alerta

ESCALA DE SEDACIN 0 Alerta 1 Ocasionalmente somnoliento, fcil alerta (respuesta estmulos verbales) 2 Periodos frecuentes de somnolencia, fcil alerta (respuesta a estmulos tctiles) 3 Permanece somnoliento, difcil alerta (respuesta escasa a estmulos dolorosos) D Dormido (Sueo Normal) S Sedacin con medicamentos Si Sedacin 3 Si Sedacin 2 con FR 10 Naloxona diluir una ampolla de 0,4 mg en 10 cc, aplicar 2 cc EV lento Dosis respuesta y medidas de soporte vital bsico

Iniciar la titulacin de Morfina liberacin inmediata por va oral en pacientes nuevos con opioides a una dosis de 5mg cada 4 horas y en aquellos que vienen recibiendo opioides dbiles a 10 mg cada 4 horas

Es el termino para sustituir un opioide fuerte por otro, para lograr un mejor alivio del dolor y menores efectos secundarios

Para realizar una adecuada rotacin de los opioides es importante conocer la tabla de equivalencias de opioides que nos permite realizar el paso de un medicamento a otro. Todas dosis totales deben ser convertidas a Morfina

Oxicodona 2 Hidromorfona 5

Dividir

Morfina Codena 10 Tramadol 10 Hidrocodona 10

Multiplicar

Parches 25 g/h Fentanil transdrmica = 90 mg/da oral de Morfina 35 g/h Buprenorfina transdrmica = 50 mg/da oral de Morfina Equivalencia Morfina Oral/ EV = 3:1 Oral/ Subcutnea = 2:1

Paso 1

Calcule la dosis total del (los) opioide (s) que viene recibiendo en 24 horas Observe la va administracin Siempre convierta el opioide a morfina por la misma va de administracin que viene recibiendo de acuerdo a la tabla de equivalencias Si esta indicado, con esta dosis calculada realice el cambio de va de acuerdo a la equivalencia oral a EV o SC Si la rotacin se realiza por efectos secundarios, reduzca la dosis en un 25 %. Si la rotacin se realiza por dolor no controlado, no reduzca dosis Recuerde dejar una dosis de rescate del 10 % de la dosis total diaria

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

Medicamento

Dosis mg equianalgsica a 10 mg de morfina VO

Morfina Codena
Tramadol Hidrocodona Oxicodona Hidromorfona Meperidina Fentanil Buprenorfina Metadona

10 mg 100 mg
100 mg 100 mg 5 mg 2 mg 100 mg 25 g/h transdrmico =90 mg/da de Morfina oral 35 g/h transdrmico =50 mg/da de Morfina oral 4:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 30-90 mg/da 8:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 90-300 mg/da 12:1 equivalencia de morfina oral si dosis de metadona 300 mg/da Oral /EV 3:1

Equivalencia

Va Administracin Oral /SC 2:1