Frmacos antihipertensivos

DRA. ERIKA VASKOUFF. G.

Frmacos antihipertensivos

Diurticos Simpaticolticos

Calcioantagonistas
Inhibidores del SRAA Vasodilatadores directos

 Segn las metas americanas establecidas en el 2003 se

clasifica a las pacientes, como una presin normal < 120/80 >140/90 hipertensin. Y entre estos 2 valores esta un estadio que se conoce como pre-hipertensin. La hipertensin se categoriza en estadios 1 y 2 segn los niveles de presin. Cuando se va Tx se busca que la presin este < 140/90; sin embrago, los pacientes DM o nefropatas deben estar < 130/80 Dependiendo del nivel de la presin, as vamos a escoger si el tx va hacer monoterapia o tx combinada. El pte con presiones >160/100 automaticamente se empezara con 2 frmacos. El pte que este 20 mmHg en la sistolica y 10 mmHg en diastolica sobre su nivel normal de presin tambin necesita del tratamiento.

Regulacin Presin Arterial

2 variables fisiolgicas principales

PA= GC x RVP

 Hemodinamicamente la PA =GC x RVP; todos los

frmacos antihipertensivos, tratan de una u otra forma, controlar el GC o las RVP, tanto de forma directa como indirecta. Todo esta dirigido a 4 sitios donde vamos a tener alteraciones farmacolgicas que nos van a regular la presin : 1. Vasos de resistencias: Arteriolas 2. Vasos de capacitancia: Vnulas 3. Bomba: Corazn 4. Rin: principal regulador de volumen

Tratamiento antihipertensivo

Consideraciones generales
Efecto a corto plazo ( se quiere bajar la presin) Efecto a largo plazo (no solo bajar la presin , si no,

adems dar un beneficio clnico: reducir infartos) Monotx vs Tx combinado ( se apunta hacia un mecanismo o hacia varios) En la mayor parte de los casos, se tienen que combinar terapias, para combatir diferentes procesos fisiopatologicos.

DIURETICOS
Se tiene 3 tipos de diureticos:

1. Tiazidas Tbulo contorneado distal. 2. Aza Asa de Henle. 3. Diureticos ahorradores de potasio Tbulo colector y partes distales de la nefrona.

Diurticos
A. Tiazidas 1950 Derivados de sulfonamidas
Clortalidona*

Hidroclorotiazida Indapamida* Metolazona*

Corto plazo

Efectos renales Efectos vasculares

Mec accin:

Largo plazo

Tiazidas
Inhibicin de simporte renal Na/Cl

Mec accin

 A corto plazo las tiazidas trabajan en el tbulo

contorneado distal, donde inhiben un simportador de Na/Cl que esta en la membrana apical. Inhibiendo la capacidad de reabsorber Na a ese nivel. Como diureticos no son tan potentes.

Tiazidas

Caractersticas farmacolgicas

 El que ms se utiliza, es la hidroclorotiazida, que

curiosamente es el que menos evidencia tiene, sin embargo, cuando se compara con clortalidona que es ms efectiva en bajar la PA en 24 horas que la hidroclorotiazida, con una VM ms prolongada y tiene un efecto ms sostenido sobre la PA. Adems se ha visto que la evidencia en la prevencin de eventos clnicos es mejor la clortalidona. Metolazona, es un diuretico que no se usa mucho, pero tiene eficacia en casos con aclaramiento de creatinina disminuidos, o sea, en pte con enfermedad renal avanzada.

Diurticos

Tiazidas
Efectos adversos (dosis dependiente)
Glicemia (Hb glicosilada) Lpidos

Interacciones
AINEs Glucocorticoides Litio Digoxina

Hiponatremia- Deplecin volumen

Efectos metablicos

cido rico ( excresin) Hipokalemia Hipercalcemia Alcalosis Impotencia Alergias x ser derivados de las sulfas.

Tiazidas

Consideraciones clnicas
Uso segn guas Dosis (2.5 25 lo maximo) Costo (bajos)
Eficacia antihipertensiva: Monotx o tx combinado ( en su

mayoria se usa combinado) Control en 1/2 pacientes.

Poblaciones con renina baja-HT Sistlica Aislada (pte adultos

mayores) MUY UTILES Recomendaciones dietticas ( se debe limitar el consumo de Na porque se contrarresta el efecto del diuretico)

Diurticos
B. De Asa: Los ms potentes Inhibidores de simporte Na-K-2Cl
o Furosemida ( el que ms

Se utiliza) o Torsemida o Bumetanida

VM corta En HTA se tendra que

dar muchas veces. Se usan Ms en estados de retencin De volumen, falla cardiaca

Diurticos de Asa
Su efecto antiHTA suele ser igual al de las tiazidas. Este tipo de diurticos se usa cuando se quiera

favorecer la diuresis en estados de retencin de volumen : falla cardiaca, cirrosis un ejemplo en pte HTA que dentro de sus comorbidades tenga insuficiencia renal crnica.

Diurticos
C. Retenedores de potasio Dependientes de aldosterona:
o Espironolactona

o Eplerenona

No-dependientes de aldosterona: Bloqueo de canales luminales de sodio TC o Amiloride o Triamtereno

Diureticos ahorradores de K
Dependientes de aldosterona:

Actan a nivel distal, tbulo contorneado distal y tbulo colector; lo que hacen es inhibir el receptor de mineralocorticoides, inhibiendo la accin de la aldosterona ( recordar que la aldosterona reabsorbe Na y excreta K) el diuretico conserva K y excreta Na.

 Independientes de aldosterona:

Bloquean unos canales de Na luminales que estn a nivel distal, estos canales que les conoce como ENAC o INAC. Inhibiendo la reabsorcin de Na. En HTA, diureticos ahorradores de K por si solos no se usan mucho; se usan ms ptes con hipokalemia, cuando estn usando diurticos tiazidas. Es importante que si han demostrado un beneficio cardiovascular, y en condiciones de falla cardiaca son importantes. Espironolactona (aldatone) tiene cierta afinidad por los receptores androgenicos, o sea, bloquean entonces en los hombres puede producir ginecomasta. La eplerenona es ms selectiva para rin, por eso tiene menos problemas en ginecomstia. Hay que recordar que la selectividad se pierde en dosis altas. Uno de los principales efectos adversos es la hiperkalemia.

Frmacos Simpaticolticos
i. Bloqueadores adrenrgicos

ii. Bloqueadores adrenrgicos

iii.Bloqueadores adrenrgicos vasodilatadores iv.Agonistas centrales adrenrgicos

Bloqueadores adrenrgicos -1
Prazosn Terazosn

Doxasozn

Alta selectividad ( bloquean la unin

de la norepiefrina al receptor -1, inhibiendo la vasoconstriccin, que es el principal efecto de -1) disminuye RVP.

Mecanismo de accin de bloqueadores -1

Caractersticas farmacolgicas
Metab heptico
Prazosn VM corta, los otros 2 se dan 1 vez al dia. Efectos lipdicos

Efectos secundarios
Efecto de 1era dosis Resultados outcomes

HTA resistente
HPB* Dosis: inicio 1mg (20mg)

 El principal efecto secundario de estos frmacos, es

la hipotensin, sobre todo se ha visto el efecto de primeras dosis, donde el paciente empieza hacer hipotensin los primeros das, sobre todo, cuando se va a poner de pie, que es cuando se activa el barorreflejo, aumenta de respuesta simptica que causa vasoconstriccin, pero en este caso no esta el reflejo de la v.constriccin. Estos frmacos que dan el hiperplasia prosttica y hay sntomas urinarios, porque relajan el musculo liso del esfnter. No han demostrado disminuir eventos cardiovasculares,

Bloqueadores adrenrgicos

 Algunos tienen actividad simpaticominetica intrnseca y otras no. Esta

actividad consiste, en que el frmaco se une al receptor e impide la activacin de la catecolamina, a pesar que esta bloqueando, los que tiene esta funcin, activan levemente el receptor. En teora se le confiere ciertas propiedades, por ejemplo, se supone que tendran menos efectos adversos por el bloqueo. Pero en la parte clnica no tiene mucha relevancia. Un aspecto negativo de esta actividad simpaticomimetica intrnseca, sera en pte con cardiopatia isqumica, en donde, yo no quiere ningn grado de activacin simptica, que aumente el trabajo cardiaco. Se suelen usar el Atenolol, metopronol, bisopronol y proparnolol.

Farmacologa bloqueadores adrenrgicos

contract
Inhiben liberaci n renina

Mec de accin

F.C.

Otros: Bloqueo presinp/ (-SNC)

 Los receptores -1, que favorecen el cronotropismo, los bloqueamos y

la frecuencia cardiaca, gasto cardiaca, la presin. Bloqueadores a nivel de las clulas yuxtaglomerulares del rin, liberacin de renina, la actividad del SRAA, por consiguiente tambin la PA. Hay receptores presinapticos -2 que podran favorecer la descarga simptica, si los bloqueos tambin tengo un efecto anti HTA. Proparnolol, fue uno de los primeros antiHTA, tiene un extenso metabolismo heptico de primer paso, es no selectivo. Atenolol, tiene una VM de 4-6 horas, se elimina por rin, no tiene un importante metabolismo en higado; pero hay que tener precaucin en ptes con disminucin de la funcin renal. Metapronol, si tiene metabolismo heptico, y puede tener interacciones con el citocromo, la VM es muy corta.

Bloqueadores vasodilatadores Bloqueo alfa-1 Vasodilatacin directa

i. ii.

Labetalol Carvedilol

i.

Nevibolol (-1 selectivo) ii. Bucindolol

 En labetalol, la relacin de bloqueo vrs , es en una

relacin 3:1, se utiliza ms en crisis hipertensivas. El carvedilol se usa ms que el labetalol, porque tiene una relacin de bloqueos ms alta, su efecto principal es por el bloqueo , es muy til en falla cardiaca. Nevidolol, favorece la sntesis de NO, ejerciendo un efecto vasodilatador.

Bloqueadores vasodilatadores
Bloqueo alfa-beta Vasodilatacin sin taquicardia. Menos inotropismo (-) y ms disminucin de resistencias perifricas que bloqueadores Menos taquicardia que bloqueadores Desventajas, las derivadas del bloqueo y

Carvedilol: imp en ICC

Nevibolol, dilatacin x NO, afecta menos el metabolismo de la glucosa.

Farmacologa bloqueadores adrenrgicos

Efecto de clase? Diferencias farmacodinmicas Selectividad Diferencias farmacocinticas Liposolub ( sitios de accin ms difundidos que no son selectivos) Evidencia de beneficio Caso de atenolol, se habla que no es tan efectivo disminuyendo efectos cardiovasculares. Subpoblaciones de pacientes Otros usos Efectos adversos: pueden empeorar la glicemia, al igual que lo D. tiazidas, metablicos, intolerancia al ejercicio, respiratorios mediados por el receptor -2 empeorando un asma, FC Rebote, si se suspenden sbitamente. Es muy importante su uso en pte son IC isqumica.

Dosis Betabloqueadores
Droga
Acebutolol

Dosis diaria (mg)

20-1200

Atenolol
Bisoprolol Metoprolol Nadolol Pindolol Propranolol Carvedilol

25-100
2.5-20 50-200 20-240 10-60 40-240 12.5-50

Labetalol

200-1200

Alfa-metil dopa

Agonistas adrenrgicos de accin central

Clonidina
-metilNE

Mec de accin

 Actan principalmente como agonistas del -2 en el

centro vasomotor, disminuyendo la presin. El metil dopa, tiene la particularidad de que su mecanismo de accin se basa, en que sustituye dentro de la vescula, en la terminacin presinaptica, a la norepiniefrina, termina como metil noreprinefrina, que sustituye a la NE, que se almacenaba en la vescula. La funcin ms importante es activar el -2. Se produce sequedad de boca y sedacin.

Agonistas adrenrgicos de accin central

Metabolito activo VM 2 hrs

VM corta Transdermal Efectos secundarios Withdrawal HTA difcil manejo Dosis: 0.2mg 1.2 g Tiene un efecto rebote muy

Eliminacin renal
Efectos adversos Hepatotoxicidad Coombs + Embarazo HTA de difcil control Dosis: 500mg-3g

importante.

Bloqueadores de canales de calcio

Canales tipo L

Mecanismo de accin antiHTA: Bloqueo de canales de Ca++ MLV respuesta presora -adrenrgica respuesta presora por ATII

 La contraccin muscular es dependiente de Ca; el

canal L es por donde entra el Ca extra celular, esta entrada de Ca favorece la salida de Ca del retculo sarcoplasmico. Los bloqueadores inhiben este canal.

Bloqueadores de los canales de calcio L

Dihidropiridinas: Nifedipina Nitrendipina Amlodipina Felodipina Nisoldipina Nimodipina Isradipina Nicardipina
No dihidropiridinas:
Verapamil Diltiazem

 En la vaso dilatacin coronaria, ambos grupos son

buenos v.dilatadores, pero las que ganan son las dihidropiridinas.

Bloqueadores de canales de calcio

1.

Caractersticas farmacolgicas: Inicio rpido Accin corta vs accin larga Amlodipina largo efecto (VM larga) Selectividad felodipina, a nivel de canales de Ca, en musculo liso vascular

2. Diferencias farmacodinmicas entre las dihidropiridinas y las no-dihidropiridinas Potencia como vasodilatadores Frecuencia cardiaca Diltiazem con menos inotropismo negativo Velocidad de conduccin A-V Presin intraglomerular ( efecto importante las nodihidropiridinas. Disminuyen la presin intraglomerular.

Bloqueadores de los canales de calcio

Eficacia antihipertensiva eventos CV Grupos de pacientes, se usa en ptes de raza negra, que no responde

bien a los Inhibidores de la ECA, ARA II. tienen un efecto neutro)

ICC? (en teora no se deberan utilizar las no-dihidro y las dihidro

Efectos adversos: bradiarritmias, bradicardia. Los sntomas que ms

dan son de cefaleas, mareos, podran dar palpitaciones, edema de pies que es caracterstico de los bloqueadores de canales de Ca (sobre todo con las dihidro xq son ms vasodilatadores) El verapamilo da mucho estreimiento.

Inhibidores del sistema renina-angiotensina

A- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (E.C.A.) B- Antagonistas del receptor AT1 (ARA II) C- Inhibidores de renina

Produccin paracrina

Produccin endocrina Angiotensingeno renina

Sistema RAA

angiotensina I E.C.A. quimasas endopeptidasas

angiotensina II (1-8)

angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7)

receptor AT1

receptor AT2

vasoconstriccin, aldosterona, etc.

inhibicin de la proliferacin celular produccin de xido ntrico

Sistema Renina Angiotensina-Aldosterona

Inicia con la secrecin de renina por las clulas yuxtaglomerulares, en

respuesta a la disminucin de la presin, volemia, del aporte distal de Na y Cl. Esta renina a su vez va a circular y actuar sobre el angiotensinogeno, que se produce en hgado; transformndolo en angiotensina I, que es un pptido con muy poco accin biolgica. La angiotensina I a travs del ECA va hacer transformado en angiotensina II y otros pptidos derivas de la Ang II. La aangiotensina II va a actuar sobre los receptores AT 1 principalmente, y va a causar los efectos biolgicos de los que es responsable. Adems que ha visto que hay un sistema local de la cascada de angiotensina en diferentes tejidos; por ejemplo, en rin, corazn, msculo liso, y cuando hay una sobre expresin de angiotensina puede provocar cambios en estos rganos del sistema local.

 La angiotensina II por si sola es vasoconstrictora, activa al sistema

nervioso simptico que a su vez es vasoconstrictor que a su vez por estimulo del B1 favorece ms la activacin del SRAA, favorece la libaracin de aldosterona que reabsorve Na (aumentando volumen y presin) favorece la liberacin de hormona antidiuretica, dando retencin de liquido, favorece la endotelina que es el vasoconstrictor ms potente. Todos estos efectos se van a traducir en un aumento de la presin; ademas hay otros efectos que se producen cambios de remodelacin, como: crecimiento de musculo liso, aumento de colageno, favorecimiento en la agragacin plaquetaria, estos cambios van a afectar al aparato cardiovascular negativamente: Favoreciendo desde el remodelado ventricular anormal, hasta progresin de la aterosclerosis.

Efectos Deletreos de Angiotensina II

Vasoconstriccin Anormal PAI-1/ Trombosis

Ang II
Activacin SNS Aldosterona Crecimiento Crecimiento msculo liso miocito vascular

Agregacin Plaquetaria Produccin Superxido

Vasopresina Endotelina

Colgeno

Remodelacin

 Hay varios punto de inhibicin farmacolgica. Puede

ser la inhibicin de la renina, la encima convertidora de angiotensina (ECA), y la activacin del receptor AT1 con antagonistas de la angiotensina II o ARA II

Produccin paracrina

Produccin endocrina Angiotensingeno renina

I. E. C. A.

bradicininas angiotensina I
E.C.A. inactivas quimasas endopeptidasas

angiotensina II (1-8)

angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7)

receptor AT1

receptor AT2

vasoconstriccin aldosterona, etc.

inhibicin de la proliferacin celular vasodilatacin

IECA
Los IECA inhiben el paso de angiotensina a angiotensina II,

mediado por la ECA. La ECA por si sola inhibe a las bradicininas, que son sustancias con propiedades vasodilatadoras. Inhibiendo la ECA tengo una acumulacin de bradicininas, teniendo el potencial efecto vasodilatador, adunado a la mejor produccin de angiotensina II. Como se ve en el esquema hay una ruta que no se bloquea que es la va de las quinasas, dando una pequea produccin de angiotensina II.

Acciones de los I.E.C.A.

Inhiben la formacin de angiotensina II estmulo a AT1 bradiquininas xido ntrico Mejoran la funcin endotelial Regresin de la hipertrofia cardiaca y vascular (mejorando el pronostico en falla cardiaca) Dilatacin preferente de la arteriola eferente glomerular (disminuyendo la presin intraglomerular) mejoran la nefropata diabtica y no diabtica. Protegen contra la aterosclerosis experimental y mejoran la sensibilidad a la insulina Produccin autocrina-paracrina de angiotensina II. Es a nivel local donde ms se disminuye el dao a rgano blanco.

 La mayora de los IECA son prodrogas, se dan

inactivos y se activan en hgado: captopril y lisinopril son los nicos que no son prodrogas. Enalapril, su metabolito activo, es el enalapril, tiene una VM de 11-12 horas. Prcticamente todos son de eliminacin renal. Ramipril y captopril, no se deben dar con la comida, porque disminuye su reabsorcin.

Eficacia clnica de los I.E.C.A. en el tratamiento de la hipertensin arterial

Eficacia 60-70% como monoterapia Grupos especiales de la poblacin (ptes con falla

cardiaca, postinfartados, nefropats tanto diabeticos como no diabeticos. Ptes de razo negra no responden muy bien) Enfermedades concomitantes Combinacin con diurticos (hidroclorotiazida) se usa con cuidado por que pueden producir hipotensin. Evidencia en prevenir efectos clnicos.

Efectos adversos e inconvenientes de los I.E.C.A.

Tos: 2 15% (20%) tos seca, molesta, persistente,

producida por la produccin de bradicininas que va a causar edemas pequeos favoreciendo la tos. Edema angioneurtico (angioedema) ms en ptes de raza negra. Hipotensin en casos con deplecin de volumen Hiperkalemia, por la inhibicin de la aldosterona. Deterioro de funcin renal Brote cutneo, trastornos del gusto, leucopenia Contraindicados durante el embarazo

Produccin paracrina

Produccin endocrina Angiotensingeno renina

bradicininas E.C.A. inactivas

angiotensina I

Antagonistas AT1

quimasas endopeptidasas

angiotensina II (1-8)

angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7)

receptor AT1

receptor AT2

vasoconstriccin aldosterona, etc.

inhibicin de la proliferacin celular produccin de xido ntrico

Mecanismo de accin ARA II

BK..

ARA II
Tienen la ventaja sobre los IECA , por que en ultima instancia va a

bloquear el paso de la produccin del efecto de angiotensina en el receptor AT1. Tiene la desventaja terica sobre los IECA, de que no afecta bradicininas, porque la ECA sigue funcionando, se pierde el efecto vasodilatador de las bradicininas, pero as mismo la ventaja es que no da tos. Si se bloquea el receptor AT1 se va acumulando angiotensina II, que tarde o temprano, va a activar el receptor AT2, el cual hace lo opuesto de AT1. Todos son los sartanes. Cardem, olmen y losartan su accin esta dado por u metabolito activo. Todos excepto losartan se dan una vez al da. En cuanto a la afinidad por el receptos y una disociacin ms lenta es candersatan.

 Losartan tiene efecto uricosurico, en pacientes con

hiperurisemia, disminuyen los valores de acido rico. Olmesartan, ms que un antagonistas, es un agonista inverso, del receptor, o sea pasa al receptor a un estado inactivo. Termisartan, tiene efectos metablicos en cuanto a la reduccin de triglicridos, disminucin de glicemia. Candersartan, se usa mucho en falla cardiaca. Iversartan y losartan tienen evidencia en nefropata.

ARA II en comparacin con IECAs

Eficacia antihipertensiva similar Ambos tienen efecto aditivo con diurtico

de la proteinuria en los diabticos

I.C.C. Menos tos En hipertensin no se recomienda convinarlos, pero

si en falla cardicas, en nefropata con macroproteinura.

Produccin paracrina

Produccin endocrina Angiotensingeno renina

Inhibidor es de renina

bradicininas E.C.A. inactivas

angiotensina I quimasas endopeptidasas

angiotensina II (1-8)

angiotensina III (2-8) angiotensina IV (3-8) angiotensina (1-7)

receptor AT1

receptor AT2

vasoconstriccin aldosterona, etc.

inhibicin de la proliferacin celular vasodilatacin

 Se corta la produccin desde el inicio de la cascada;

hay un receptor de prorenina, que se activa con renina o prorenina y x si solo tiene efectos adversos a nivel vascular, si se bloquea, se tiene un efecto benfico sobre el sistema cardiovascular.

Inhibidores de renina
Aliskiren No peptdico Va oral

Bien tolerado
Eficaz para reducir la presin arterial Efecto sobre la morbilidad y la mortalidad? Parece que se va a discontinuar

Vasodilatadores arteriales directos

Los hay arteriales y mixtos 1. Vasodilatadores arteriales especficos Hidralazina, se una en casos de preemclansia, o hipertensiones arteriales resistentes. Mejora el aporte de oxido nitrico, x ende, vasodilata. Minoxidil, al igual de diasxido, abren canales de K, hiperpolarizando a la clula, inhibiendo la contraccin vascular. El problema es que hay una taquifilasis, o sea, el cuerpo se adapta muy rpido al frmaco. diasxido 2.Vasodilatadores arteriales y venosos Nitroprusiato de sodio , aumenta el oxido ntrico, se usa en emergencias hipertensivas, a nivel hospitalario, es un vasodilatador muy potente.

Vasodilatadores arteriolares directos

Potentes Mal tolerados Terapia combinada

Hipertensin arterial resistente

Hidralazina en la hipertensin arterial inducida por

el embarazo

resumen
Pacientes con hipertrofia del ventriculo izquierdo, se

van a beneficiar, con IECAS, ARA II, calcio antagonistas. Los beta-bloqueadores son de primera lnea, solo cuando hay angina, IAM previo, fibrilacin atrial. Diabticos, IECAS o ARA II, por tener un buen perfil metabolico, y buen pronostico a nivel renal. Embarazo, calcio antagonistas, metil dopa, beta bloqueadores. Ptes de raza negra, diureticos calcio antagonistas.