BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS

Prof. Ivn Saavedra S.

Temas
calidad , seguridad y eficacia de los medicamentos equivalencia teraputica, biodisponibilidad y bioequivalencia, algunos resultados de mi laboratorio, intercambiabilidad de medicamentos, consecuencias clnicas y econmicas de la inequivalencia de medicamentos, conclusiones.

PRODUCTO FARMACUTICO GENRICO

(producto farmacutico de fuentes mltiples).

Medicamento equivalente farmacutico que ha demostrado ser equivalente teraputico o bioequivalente con el medicamento innovador a travs de estudios cientficos o tcnicos. (OMS). Fabricado por una Compaa de Investigacin o Nacional o Regional, una vez vencida la patente del innovador.

PRODUCTO FARMACUTICO GENRICO EN CHILE.

De acuerdo a nuestra legislacin, genrico es el medicamento similar con denominacin genrica INN que es la denominacin comn internacional, DCI.

El medicamento es la conclusin del diagnstico mdico y la esperanza de obtener salud del paciente. Por lo tanto, debe ser:

De alta calidad, seguro y

eficaz.

Quin asegura en Chile la calidad, seguridad y eficacia del medicamento?

La responsabilidad por la calidad de los productos corresponder a los fabricantes, importadores, distribuidores, expendedores, o tenedores... (Art.109, DS 1876/95).
El Instituto de Salud Pblica (ISP) registra e impecciona.

Los medicamentos innovadores se registran con estudios clnicos, farmacodinmicos, farmacocinticos, de biodisponibilidad y farmacuticos.
Los medicamentos genricos se registran con estudios de equivalencia farmacutica y bioequivalencia.

En Chile, los medicamentos innovadores se registran con los estudios realizados en el extranjero y los similares sin pruebas de equivalencia. No hay genricos.

La Calidad se exige a las materias primas: principio activo e ingredientes y a la fbrica (GMP), al distribuidor y al almacenamiento.

La seguridad y eficacia se demuestran con: Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, estudios farmacodinmicos, estudios clnicos y test de disolucin.

Para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos, los expertos de la OMS recomiendan :

Que las fabricas establezcan las GMP
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA

para as obtener homogeneidad en la calidad de los diferentes lotes de fabricacin. En Chile a partir del 2006.

Que aseguren la calidad a travd e certificacin ISO 9.000.

Basta con obtener certificado GMP del ISP para vender medicamentos de calidad, seguridad y eficacia?

No, si el primer lote no es equivalente teraputico, los sucesivos lotes repetirn el error. Entonces, son necesarios los estudios de Equivalencia Farmacutica y/o Equivalencia Teraputica del similar con el innovador: Test de disolucin y/o Bioequivalencia.

BIODISPONIBILIDAD (BD).
Es una cualidad del medicamento que nos da cuenta de la calidad, seguridad y eficacia. Se define como: la velocidad y la cantidad total (extensin) del principio activo que llega a la circulacin general y, por lo tanto, al receptor a partir de la forma farmacutica administrada. Se expresa en porcentaje (%)

BIODISPONIBILIDAD (BD).
Solamente la dosis de la droga de la formulacin inyectable intravenosa llega totalmente al torrente sanguneo, tiene una BD igual a 100%. Las dems formas farmacuticas sufren procesos de absorcin en el cual, puede perderse principio activo, tienen una BD menor de 100%.

Biodisponibilidad Absoluta (F)

CONCENTRACION
Oral

F = a/b

Endovenoso

a b

TIEMPO (horas)

CONCENTRACION PLASMTICA

BIODISPONIBILIDAD (PROCESO LADME)

DISTRIBUCIN
Cmx

ABSORCIN

ABC

ELIMINACIN

tmx
TIEMPO hrs.

LIBERACIN

FACTORES QUE AFECTAN LA BD:

1. PROPIEDADES FSICO QUMICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO (FDA):

>SOLUBILIDAD >PERMEABILIDAD
>POLIMORFISMO DE LA FORMA CRISTALINA, >TIPO DE SAL O STER, >TAMAO DE LAS PARTCULAS, >HIDRATACINDAS, >HUMECTABILIDAD, ETCTERA.

Influencia del estado polimrfico (a, b) en clorhidrato de clortetraciclina en conejos.

2.00

( g/mL) concentracin plasmtica m

1.75 1.50

polimorfob

1.25
1.00 0.75 0.50 0.25 0.00

polimorfo a

25

50

75

100

125

150

175

200

Tiempo (min)

FACTORES QUE AFECTAN LA BD:

2. PROPIEDADES DE LA FORMULACIN: Calidad de los fijadores,

Calidad de los colorantes, Calidad de rellenos, espesantes, vehculos, desintegrantes, lubricantes, etctera. Calidad del envase.

FACTORES QUE AFECTAN LA BD: 3. CALIDAD DEL FABRICANTE: Tipo de controles de calidad, respeto por la legislacin vigente, investigacin de estabilidad fsica, qumica y biolgica, estudios de compatibilidad de la droga con los excipientes, calidad de las maquinarias e instalaciones y aplicacin de las GMP.

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE)

Es un estudio clnico que indica que una droga contenida en dos o ms formas farmacuticas equivalentes extravasculares llega a la circulacin general con la misma velocidad relativa y en la misma extensin relativa. Es decir, los perfiles de Biodisponibilidad de la droga son superponibles, dentro de lmites razonables (80% - 125%) .

BIOEQUIVALENCIA
La determinacin de la BE se fundamenta en el hecho que dos formulaciones con la misma droga e igual dosis (innovador y su similar) son equivalentes en la velocidad y cantidad absorbida del principio activo. Si es as, se asume que ambas alcanzan el mismo efecto teraputico y que son: equivalentes teraputicos y bioequivalentes. Genricos para los 125 pases incorporados a los genricos.

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
R
Cmx ABCR Referencia (R) Test (T)

CONCENTRACION

ABCT

tmx T

tmx R
TIEMPO hrs.

La Universidad de Chile realiza estudios de Bioequivalencia en dos Centros, con costos adecuados (US $ 12.000)

Concentraciones plasmticas de Carbamazepina de 3 similares respecto al innovador

5

Cmx
concentracin (m g/mL)
4

Genrico-1 Innovador Genrico-2 Genrico-3

ABC
0 10 20 30 40 50 60 70 80

tiempo (hr)

Evolucin en el tiempo de la concentracin Plasmtica de Estrgenos. Dosis nica de estradiol

ESTUDIOS FARMACODINMICOS Y CLNICOS

Son poco usados por ser de escasa validez cientfica, presentar problemas ticos y tener costos elevados.

TEST DE DISOLUCIN
En medicamentos con principios activos de alta solubilidad y permeabilidad y en aquellos que el proceso de absorcin no es limitante (inyectables, aerosoles, soluciones) la FDA recomienda reemplazar la equivalencia teraputica por la equivalencia farmacutica: perfil cromatogrfico, esterilidad, uniformidad de contenidos, antibiograma, etc. Para slidos recomienda el test de disolucin que debe hacerse en un medio semejante al del tubo gastrointestinal y ojal, a tres pH diferentes.

INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS (OMS)

La sustitucin teraputica puede hacerse a travs de la prescribilidad y la cambiabilidad.
PRESCRIBILIDAD: acto mdico de prescribir un innovador o bien un similar, sobre la base de conocer su BE (BEP). CAMBIABILIDAD: acto de cambiar un producto por otro, genrico por innovador o genrico por otro genrico, en el mismo sujeto, sobre la base de estudios de BE. Son medidas destinadas al control del gasto en medicamentos

LA REALIDAD ACTUAL EN CHILE.

Demasiados similares, con gran variedad de precios, sin pruebas objetivas de calidad, seguridad y eficacia. Prescribibles, pero no, intercambiables. Ejemplo: Omeprazol, 20 mg: - innovador (Losec, Astra-Saval) $ 939 la cpsula. - 22 similares, 11 Laboratorios compitiendo, precios desde $ 205 a $ 924 la cpsula.

CONSECUENCIAS CLNICAS Y ECONMICAS DE LA INEQUIVALENCIA.

Ejemplo: Carbamazepina.

innovador
10

RT
5

Genrico 1

t
Dosis

tiempo

CONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIA

CLNICAS: paciente con niveles plasmticos subteraputicos, fracaso de tratamiento, posible cambio de tratamiento, peligro de intoxicacin, meses de prdida en la recuperacin de la salud.

CONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIA
CONSECUENCIAS ECONMICAS: del paciente: das no trabajados, alteracin familiar, de la Institucin de Salud: mayor gasto en horas mdicas y en personal, posible hospitalizacin, das cama, postergacin de otros pacientes.
En suma: decisin poco eficiente lo barato cuesta caro Farmacoeconoma.

CONCLUSIONES Los estudios de equivalencia farmacutica y/o teraputica aseguran calidad, seguridad y eficacia del medicamento similar. El cambio de un medicamento original por un similar debe hacerse sobre la base de estudios de equivalencia teraputica. Los estudios de BD/BE son recomendados para productos nuevos, drogas de gran toxicidad, de rango teraputico estrecho y productos usados en enfermedades catastrficas.