FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ARMANDO MIRAMONTES
DAVID SALCIDO TRILLO FRANCISCO CONTRERAS BERA VELZQUEZ ORTEGA

ERIKA DAZ
MARTHA CRISTINA CENTENO MARTNEZ

 La sinapsis es la zona de la neurona especializada en el contacto y/o comunicacin con otras

neuronas; existen dos tipos de transmisin: elctrica y qumica.

 La liberacin de neurotrasmisores es un proceso dependiente de Ca.

PA llega a terminal sinptico

NT se inactiva por degradacin enzimticao recaptacin

Entrada de Ca a travs de canales VD

NT se une a receptores postsinpticos.

Incremento Ca, fusin vesculas de NT a membrana Presinptica.

AMINOCIDOS NEUROTRASMISORES

Los dos principales NT son el GABA, y el glutamato. GABA acta como inhibidor en 30% de la sinapsis

del cerebro y mdula espinal. El glutamato es el excitador ms importante del SNC, considerndose que es utilizado por ms del 40% de su sinapsis.
Glicina es inhibitoria y acta como mensajero principalmente en la ME. Un gran nmero de afecciones del SNC surgen por un desequilibrio entre excitacin e inhibicin, y los

frmacos utilizados en su tratamiento, son para restaurar el equilibrio.

GABA
Niveles de GABA en cerebro y ME alcanzan concentraciones milimolares.
Se sintetiza a partir de glutamato siguiendo una ruta catalizada por la descarboxilasa de L-glutamato.

La principal forma de inactivacin es mediante un transportador dependiente de sodio, ubicado en las neuronas y la gla.
RECEPTORES GABA Los receptores estn ubicados en astrocitos como en neuronas centrales, se conocen tres subtipos de

receptores GABA.
GABAA, canal de cloruro y constituye el subtipo ms abundante. Es una glucoprotena formada por 5

subunidades polipeptdicas de las cuales se han descrito 7 clases (, , , , , , ) y mltiples isformas para cada clase. De localizacin postsinaptica GABA puede ser modulado alostricamente por benzodiacepinas, barbitricos y alcoholes.

 Receptor GABA B, es un receptor metabotrpico que media la inhibicin presinptica y postsinptica

est acoplado a protenas G, y su estimulacin da lugar a una hiperpolarizacin de la membrana celular y a un bloqueo de la liberacin de NT.
Receptor GABA c, es tambin un canal de cloruro. Sin embargo, aunque presenta una elevada afinidad

por el GABA, este receptor no se une a la bicuculina (competitivo antagonista de GABAA) ni al baclofeno (agonista GABA B ) tampoco es modulado por benzodiacepinas, barbitricos, alcoholes o neuroesteroides, como ocurre con GABAA.

 El complejo canal de cloruro-receptor GABA A, posee un lugar de fijacin para GABA y varias regiones

de modulacin alostrica.. Tiene tambin un lugar especfico de fijacin de las benzodiacepinas en la subunidad gamma1 del complejo.
Existen molculas que se fijan directamente y bloquean de forma no competitiva el canal de cloruro al

receptor GABAA, como el agente convulsivante picrotoxina.

GLICINA

La glicina es el transmisor inhibidor ms importante en las sinapsis de la ME, se sintetiza a partir de

serina y activa receptores ionotrpicos, compuestos de 5 subunidades , que regulan la entrada de cloruro. La glicina interviene en la regulacin del ciclo vigilia-sueo y la alteracin de su expresin afecta a la trasmisin inhibidora, de forma que puede traducirse en hiperreflexia.
La neurotoxina tetnica, impide a liberacin de glicina, provocando el espasmo tnico de los msculos

voluntarios.
La glicina es tambin un regulador alostrico del receptor NMDA del glutamato.

GLUTAMATO
Principal mediador de la actividad mediadora de la trasmisin excitadora del cerebro de los mamferos.

Se sintetiza en el terminal nervioso, procede de la transamincin del alfa-oxoglutarato generado en el ciclo de Krebs, o de la glutamina sintetizada en clulas gliales.
La accin del glutamato finaliza por un proceso de recaptacin de alta afinidad que incorpora el

aminocido a la neurona o clula glial.

El glutamato incorporado a gla es convertido por la glutamina-sintetasa en glutamina, que ser

transportada a terminal nervioso, mediante un transportador de baja afinidad, y transformada de nuevo en glutamato, que bien puede almacenarse, servir de sustrato de la glutamato-descarboxilasa para generar GABA.
El proceso de recaptacin de glutamato es muy importante para mantener su concentracin

extracelular por debajo de niveles txicos.

ASPECTOS FUNCIONALES Y FARMACOLGICOS

Los receptores NMDA y AMPA, tienen una distribucin ubicua en el SNC. Su activacin est asociada a

la induccin de distintas formas de plasticidad neuronal, como potenciacin a largo trmino. La exposicin a concentraciones elevadas de glutamato y la consecuente activacin de receptores ionotrpicos por la entrada masica de Ca a la neurona, que desencadena la activacin de proteasas que degradan varios constituyentes celulares. En la actualidad existen agonistas y antagonistas selectivos para todos los receptores de aminocidos excitadores, que desde punto de vista teraputico, su uso es limitado.

MONOAMINAS
Noradrenalina.
Actua como transmisor en el SNA y SNC. Todos los aspectos relativos a la sntesis, liberacin y

recaptacin de la noradrenalina en el SNC son muy similares a los que ocurren en las neuronas simpticas postganglionares. La diferencia reside en el catabolismo. MPHG.
Algunos frmacos como la anfetamina, favorecen mecanismos noradrenrgicos, para aumentar el

estado de alerta y percepciones. Los opiceos reducen en el locus coeruleus la actividad de neuronas descendentes, que actan inhibiendo interneuronas encefalinrgicas en el asta dorsal de la ME.
La clonidina (agonista alfa2-adrenrgicos) actan sobre los autorreceptores de interneuronas, para el

sindome de abstinencia de opiceos. Tambin tiene utilidad para tratamiento de hipertensin, por su accin inhibitoria sobre fibras noradrenrgicas.
Los antidepresivos tricclicos, alteran la recaptacin de noradrenalina lo que ha sugerido la iimplicacin

de este NT en los sndromes depresivos.

 Dopamina.- se sintetiza a partir de la tirosina por la accin secuencial de dos enzimas en sntesis de

noradrenalina. Sin embargo no se puede sintetizar noradrenalina de dopamina. Tiene 5 tipos de receptores.
Las dosis bajas de dopamina, producen sntesis que darn lugar a una disminucin de la funcin

dopaminrgica, la administracin de agonistas de receptores de dopamina, reduce la actividad dopaminrgica al actuar sobre receptores D2. por el contrario, al administrar antipsicticos, aumenta la actividad de estas neuronas, ya que bloquean el mecanismo de retroaccin negativa que ejerce la dopamina sobre ellas.

 Serotonina. Sintetizada a partir del triptfano , que accede al SNC por un mecanismo de transporte

activo. Los sistemas descendentes intervienen en el control de la emesis y la nociocepcion, las vas que proyectan hacia reas hipotalmicas se han involucrado en aspectos relacionados cob la regulacin neuroendocrina y del metabolismo, como secrecin hormonal, apetito, y temperatura. As por ejemplo, la fluoxetina, tiene efecto antidepresivo, el buspirona, anioltico y la clozapina bloquea receptores 5-HT2a

Acetilcolina.-sus efectos como NT del SNC estn mediados por receptores nicotnicos y muscarnicos. La inervacin colinrgica lmbica y cortical, se cree que influye en el estado emocional. Las proyecciones colinrgicas al hipocampo estn involucradas en el aprendizaje y la memoria. Por otra parte, las interneuronas colinrgicas son responsables del control motor extrapiramidal.

NEUROPPTIDOS

Se denomina as a los pptidos capaces de modificar la actividad neuronal. En la actualidad se estn

ensayando antagonistas de los receptores de algunos neuropptidos como sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calcitonina, colecistocinina y bradicinina como alternativa teraputica para el tratamiento de algunos tipos de dolor.

PURINAS

La transmisin purinrgica mediada por receptores, est implicada en diversas funciones del SNC,

como el sueo, los fenmenos de alerta y vigilancia, el aprendizaje y la memoria.

FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

ARMANDO MIRAMONTES CHVEZ 117416

DEFINICIN.
Se trata de una alteracin de funcional cerebral caracterizada por la aparicin peridica e impredecible de crisis. Las crisis epilpticas (convulsiones) son episodios de alteracin de la actividad cerebral que producen cambios en la atencin o el comportamiento

CAUSAS
La epilepsia tiene muchas causas: Idiopticas. Traumatismos craneales Secuelas de enfermedades Accidente cerebro vascular (ACV) Predisposicin de origen gentico

*El tipo ms frecuente (6 de cada 10 casos) es la epilepsia idioptica, es decir, la que no tiene una causa identificable

CLASIFICACIN DE CONVULSIONES PARCIALES.

Parciales Simples Existe conservacin del conocimiento

Parciales Complejas Parciales con convulsiones tonicoclnicas

Perdida del conocimiento que dura entre 30 segundos y 2 minutos Convulsin simple que evoluciona hasta una convulsin tonicoclonica, con perdida de conocimiento.

CLASIFICACIN DE CONVULSIONES GENERALIZADAS.

Crisis de ausencia Inicio repentino de perdida de consciencia, con mirada fija e interrupcin de las actividades que se realizaban.

Convulsin mioclonica
Convulsin tonicoclonica

Contraccin muscular breve, de tipo choque elctrico.

Convulsiones generalizadas de manera consecutiva sin precedentes de una convulsin parcial.

CRISIS DE AUSENCIA

ACCIN DE LOS ANTIEPILPTICOS

Normalmente la inactivacin de las altas frecuencias se da por el decremento de los canales de Na para recuperarse. Los anticonvulsivos (antiepilpticos) prolongan la inactivacin de los canales de Na. Esto genera una menor capacidad para que descarguen potenciales de accin a frecuencias altas.

HIDANTONAS
Fenilhidantona.

Es eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no contra las crisis de ausencias.
Ejerce actividad anticonvulsiva sin deprimir el SNC. Limita la activacin repetitiva de los potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de las neuronas.

Retrasa efecto de recuperacin de los

Canales de sodio.

BARBITRICOS ANTICONVULSIVOS

Fenobarbital.

DESOXIBARBITURICOS

Eficaz contra las crisis parciales y tonicoclnicas. Acta disminuyendo la actividad elctrica anormal del cerebro. Similar al fenobarbital, pero menos potente para evitar las convulsiones.

Tiene una absorcin muy rpida (3 horas despus de la ingesta)

IMINOESTILBENOS

Carbomazepina. Funciona como un anticonvulsivo y un estabilizador del estado de animo. Tiene un efecto similar a la fenilhidantona (fenitona) Bloquea los canales dependientes de potencial en las neuronas evitando que generen potenciales de accin, evitando la despolarizacin sostenida.

La intoxicacin con carbomazepina puede ocasionar depresin respiratoria, hiperirritabilidad, convulsiones o coma.

IMINOESTILBENOS
Oxcarbazepina. Es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina es un derivado de la carbomazepina, cuya diferencia radica que tiene un menor efecto sobre el metabolismo del frmaco en el hgado.

Tiene los mismos efectos adversos que la carbomazepina como fatiga, nausea, vomito, mareos, etc.

SUCCINIMIDAS.
Etosuximida.
Es eficaz para el tratamiento de las crisis epilepticas de ausencia. Reduce las corrientes del calcio (corrientes de bajo umbral) en las neuronas talamicas, las cuales contribuyen a las crisis de ausencia. Sin embargo no ayuda en las crisis tonicoclnicas.

SUCCINIMIDAS

Acido Valproico El cido valproico es eficaz en las crisis de ausencia, mioclnicas, parciales y tonicoclnicas.

Tal como con la fenitona y la carbamazepina, el cido valproico bloquea los disparos sostenidos y repetitivos de alta frecuencia de las neuronas.
Se caracteriza por inhibir la GABA transaminasa y la recaptacion de GABA. Incrementa la cantidad de GABA que se puede recuperar del cerebro despus de administrar el frmaco.

 Sin embargo posee complicaciones, ya que tiene un efecto nocivo en el higado. Tambin se relaciona la pancreatitis aguda con el cido valproico.

SUCCINIMIDAS
Benzodiazepinas. Sus principales aplicaciones se refieren a sus efectos sedantes, sin embargo se ha sugerido su uso a largo plazo para convulsiones (Diazepam, Valium, Lorazepam). Intensifican la inhibicion sinaptica dada por GABA, actuando en los subgrupos de receptores GABAa Aumentan la frecuencia (no la duracion) de la apertura de los canales de cloro, hiperpolarizando la neurona.

En concentraciones ms altas del farmaco reduce la activacion sostenida de alta frecuencia de las neuronas.

 Benzodiazepinas. Sus principales efectos adversos son la somnolencia y letargo. Tambin se tienen datos de hipotona, disartria y mareos. El clonazepam (un derivado de las benzodiazepinas) es muy efectivo tratando las crisis de ausencia al igual que las convulsiones mioclonicas.

El parkinsonismo es un trastorno neurolgico progresivo de los movimientos musculares que se caracteriza por temblores, rigidez muscular, bradicinesia ( lentitud al iniciar y realizar un movimiento voluntario ) y por trastornos posturales y de la marcha

65 con una incidencia de 1:100 aproximadamente

En la mayora de los pacientes se desconoce la causa de la enfermedad El proceso esta relacionado con la destruccin de las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra, con la siguiente disminucin de las acciones dopaminergicas en el cuerpo estriado

menor capacin global de los precursor de la dopamina en esta regin, lo que puede visualizarse mediante la utilizacin del anlogo de la dopamina, la fluorodopa, en la tomografa por emisin de positrones

Los factores genticos no desempean un papel dominante en la etiologa de la enfermedad , aunque puede ejercer cierta influencia en la susceptibilidad individual a la enfermedad Factor ambiental

Forma parte del Sistema extrapyramidal y es el origen de las neuronas dopaminergicas que finalizan en el cuerpo estriado. . Estas proyecciones dopaminergicas procedentes de la sustancia negra se descargan tanicamente en vez de hacerlo en respuesta a determinados movimientos musculares o impulsos aferentes sencitivos

Normalmente conectado a la sustancia negra por neuronas que segregan el transmisor inhibidor GABA, a su vez la clula de la sustancia negra proyectan neuronas hacia el neoestriado, que segregan el transmisor inhibidor de la dopamina en sus terminaciones

Esta va mutua inhibitoria mantiene normalmente cierto grado de inhibicin de las dos reas separadas.
En la enfermedad de prkinson, la destruccin celular en la sustancia negra provoca la degradacin de las terminaciones nerviosas que segregan dopamina en el neoestriado.

En raras ocasiones una encefalitis vrica o pequeas lesiones vasculares mltiples van seguidas de sntomas parkinsonianos, ciertos frmacos como las fenotiazinas y el haloperidol, cuya principal accin es el bloqueo de la dopamina pueden producir tambin sntomas parkinsonianos

El tratamiento va dirigido a restaurar la dopamina en los ganglios basales, as como antagonizar el efecto excitador de las neuronas colinrgicas y reestablecer el correcto equilibrio dopamina/ acetilcolina.

Dado que el tratamiento es a largo plazo con levodopa queda limitado por las fluctuaciones que se producen en las respuestas teraputicas, Se han diseado estrategias para que los niveles de dopamina en el SNC se mantenga lo mas constante posible

Los frmacos actualmente disponibles ofrecen un alivio transitorio de los sntomas. Pero no detienen ni corrigen la degeneracin neuronal causada por la enfermedad

La levodopa es un precursor metablico de la dopamina, que restaura la neurotransmisin dopaminergica en el cuerpo estriado al aumentar la sntesis de dopamina en las neuronas supervivientes de la sustancia negra

Faces iniciales 20% menos de lo normal

En los nuevos pacientes, la respuesta de la levodopa es constante

Desafortunadamente con el paso del tiempo va disminuyendo el numero de neuronas capaces de captar la levodopa administrada de manera exgena y convertirla en dopamina

un inhibidor de la dopa descarboxilasa no atraviesa la membrana hematoencefalica. La carbidopa reduce el metabolismo de la levodopa en el tracto gastrointestinal y en los tejidos perifricos, aumentando as la disponibilidad de levodopa en el SNC

Seca de 2 tercios de los pacientes, esta combinacin reduce sustancialmente la intensidad del proceso durante los primeros aos de tratamiento al cabo de 3 a 5 aos se produce una disminucin tpica de la respuesta

La aparicin de anorexia nauseas y vmitos ocurre por la estimulacin de la zona reflexologa quimiorreceptora bulbar
La taquicardia y las extrasstoles ventriculares se producen por la accin dopaminergica sobre el corazn hipotensin Midriasis por la accin adrenrgica sobre el iris

Saliva y orina adquieren un tono parduzco debido a la oxidacin de las catecolaminas

Pueden aparecer alucinaciones visuales y adictivas y movimientos involuntarios (discinecias). Estado de animo, depresin, psicosis y ansiedad

La selegilina a dosis bajas o moderadas inhibe selectivamente a la MAO de tipo B (que metaboliza la dopamina), pero no inhibe a la MAO de tipo A (que metaboliza a la noradrenalina y la serotonina a menos que se incremente a dosis superiores a las recomendadas, con la consiguiente perdida de la selectividad

Al disminuir el metabolismo de la dopamina, la selegilina incrementa los niveles de dopamina en el cerebro

Los metabolitos de la selegilina son la metanfetamina y la anfetamina

Rasagilina es un inhibidor irreversible y selectivo de la MAO tipo 2 cerebral, tiene una potencia 5 veces mayor que la selegilina pero sin los metabolitos semejantes a la anfetamina

ENTACAPONA, TOLCAPONA

Normalmente, la metilacin de la levodopa por la catecol- o metiltrasferasa (COMT) a 3-metildopa es una va menor del metabolismo de la levodopa,

En este grupo de compuestos antiparkinsonianos se incluyen la bromocriptina y otros nuevos frmacos ergotaminicos: ropinirol, el pramipexol y la rotigona. Estos frmacos tienen acciones mas prolongadas que la levodopa y por ello an sido eficientes en los pacientes que presentan fluctuaciones en la respuesta a la levodopa. La bromocriptina, el pramipexol y el ropirinol son eficaces en pacientes con la enfermedad avanzada

Son mucho menos eficaces que la levodopa y solo desempea un papel auxiliar en el tratamiento antiparkinsoniano Benzatropina, trihexifenidilo y la prociclidina son similares, aunque los distintos pacientes pueden reaccionar mas favorablemente a uno o a otro . El bloqueo de la transmisin colinrgica produce unos efectos similares al aumento de la transmisin dopaminergica

Alzheimer
LA DEMENCIA SE DEFINE COMO EL DETERIORO ADQUIRIDO EN LAS CAPACIDADES COGNITIVAS QUE ENTORPECE LA REALIZACIN SATISFACTORIA DE ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA.

El Alzheimer es una demencia progresiva que tiene el dficit de memoria como uno de sus sntomas ms tempranos y pronunciados.

Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando.

Suele tener una duracin media aproximadamente de 10-12 aos. El Alzheimer es la demencia mas frecuente en la poblacin anciana, representando un 50 al 60% de las demencias. Aproximadamente ah 22 millones de personas que la sufren. El 10% de los casos son hereditarios con transmisin autosmica dominante localizado en el brazo largo del cromosoma 21.

Se puede dividir en 3 etapas: Inicial, sintomatologa leve, el enfermo mantiene autonoma pero necesita supervisin en tareas complejas. Intermedia, sintomatologa moderada, el enfermo depende de un cuidador para las tareas cotidianas. Terminal, estado avanzado y terminal, el enfermo es completamente dependiente.

Los sntomas mas comunes son alteraciones del estado de animo y de conducta, perdida de memoria, problemas de lenguaje y alteraciones cognitivas.

Conductas motoras sin finalidad

Alteracin del sueno Desinhibicin Alucinaciones

Frmacos anti-colinesterasicos que tienen como accin inhibidora de la colinesterasa, enzima encargada de descomponer la acetilcolina, el neurotransmisor que falta en el Alzheimer, mejorando as el comportamiento del enfermo, mejorando su calidad de vida. Donepezilo Galantamina

Rivastigmina

No se han demostrado diferencias entre unos y otros. Estos frmacos mejoran la funcin cognitiva, las actividades de la vida diaria, la conducta y estado clnico global en grado moderado en pacientes en etapa ligera o moderada. Todos se absorben muy bien por va oral.