Apoptosis

Apoptosis

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso fisiolgico que ocurre en todas las clulas eucariotas para mantener una homeostasis de un organismo y esencial para el desarrollo normal de un organismo y en procesos patolgicos

Qu puede desencadenar apoptosis?

Este proceso fisiologico puede ser inducido por diversos factores: Rayos UV Irradiacion Ausencia de factores de crecimiento Farmacos quimoterapeuticos Sealizacion mediada por receptores de muerte

Tipos de Apoptosis
Va extrnseca. Receptores TNF o Fas Aunque se han descripto varios receptores de muerte, los ms conocidos receptores de muerte son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una protena relacionada llamada Fas (CD95) y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL), respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un dominio de muerte intracelular que recluta a protenas adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas (FADD), as como a cistena-proteasas como las caspasas. La unin de un ligando de muerte a un receptor de muerte, resulta en la formacin de un sitio de unin para una protena adaptadora y el complejo completo de ligando-receptor-adaptador se conoce como DISC (complejo de sealizacin que induce muerte). El DISC entonces, inicia el ensamblaje y activacin de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, la caspasa 8, es una caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis clivando otras caspasas ejecutoras o de ro abajo.

Va intrnseca o va mitocondrial
Por estmulos intracelulares como: dao gentico irreparable, la hipoxia, concentraciones extremadamente altas de calcio citoslico y un estrs oxidativo. Permeabilidad mitocondrial aumentada y de la liberacin de molculas proapoptticas tales como la citocromo-c hacia el citoplasma. Hay dos grupos principales de protenas Bcl-2, especficamente las protenas pro-apoptticas (Bax, Bak, Bad, Bcl-Xs, Bid, Bik, Bim y Hrk) y las anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL , Bcl-W, Bfl-1 y Mcl-1) Factor inductor de apoptosis (AIF) , Smarc (act casp der de mit) La liberacion de cit c activa la casp3 por medio del complejo apoptosoma (citocromo-c, Apaf-1 y caspasa 9)

Cambios bioquimicos
Existen tres tipos principales : 1) activacin de las caspasas 2) rotura de DNA y otras protenas y 3) cambios de la membrana y reconocimientos por parte de las clulas fagocticas. Cambios fsicos y bioqumicos, como disminucin de volumen celular, compactacin de clulas y organelos, junto con su fragmentacin para formar cuerpos apoptoticos

Autofagia y su relacin con homeostasis celular , supervivencia y muerte celular

Es un proceso catablico que envuelve la degradacin de los componentes celulares Tras la induccin de la autofagia, porciones de la citoplasma son secuestradas en vesculas y entregado a un orgnulo degradante, la vacuola en levadura o el lisosoma en clulas de mamfero La autofagia es regulada por falta de nutrientes, ausencia de factores de crecimiento, altas demandas bioenergeticas , inhibicion de la proteina serina/treonina Algunos genes involucrados en autofagia ATG (1-16) Biogenesis de estas vesiculas reguladas por los sistemas UBL (ubiquitin like system) este conjuga ATG5 con ATG12 formando el complejo ATG5-ATG12. El segundo sistema conjuga ATG8 con fosfatidiletanolamina , este complejo hace que se una ATG8 a la mem de los autofagosomas hasta que son degradados

Tres formas de autofagia

Macroautofagia Microautofagia Autofagia mediada por chaperonas

 Macroautofagia, una estructura de doble membrana (el autofagosoma) envuelve la carga y se fusiona con los lisosomas. En la microautofagia, una invaginacin de la membrana lisosomal envuelve a la carga. En autofagia mediada por chaperonas, protenas afines al choque trmico, entregan sustratos a los lisosomas.

Caractersticas morfolgicas y reguladoras clave de la autofagia.

La autofagia es inducida por estrs (nutrientes, retculo endoplasmtico [ER] - o el estrs genotxico) a travs de la activacin de la PI3K clase III /vps34 vesicular o por la inhibicin de mTOR. La inhibicin Farmacolgica de vps34 por 3-metiladenina impide la autofagia mientras que la inhibicin de mTOR por rapamicina activa la autofagia. Dos caminos paralelos existen y culminan en el ensamblaje de complejos de atg12 y LC-3II maduros en membranas pre - autofagosomales. Estas membranas encapsulan a componentes celulares daados, formando los autofagosomas de doble membrana que se someten a la fusin con los lisosomas en una forma que es inhibida por la cloroquina. El gen supresor tumoral p53 juega un papel complejo en la regulacin de la autofagia. En condiciones basales, p53 inhibe la AMPk (inhibidor de mTOR) y la prdida de p53 basal promueve la autofagia. La induccin de actividad adicional de p53 (p53supra) aumenta la autofagia tanto por la regulacin transcripcional a la alta de DRAM, PTEN y TSC1 como por la activacin post-transcripcional de la AMPK.

MECHANISMS OF AUTOPHAGY
autophagy-related (ATG) gene

PHYSIOLOGICAL ASPECTS OF AUTOPHAGY

La autofagia es un mecanismo de adaptacin metablica y renovacin durante el desarrollo embrionario y la diferenciacin y protege contra varias enfermedades y el envejecimiento Esencial en embrin temprano, oscilaciones de Ca2+ Involucrada en la produccin de aa necesarios para biosntesis o eliminacin de contenido intracelular no deseado remodelando el proceso durante la embriognesis TG3, ATG7, Atg9, y ATG16L1 implicados en elongacin de autofagosoma , sobreviven knockouts de BECN1, AMBRA1 y FIP200 demuestran letalidad embrionaria temprana Neonato, tambin juega un rol durante diferenciacin de mltiples tipos celulares.

PHYSIOLOGICAL ASPECTS OF AUTOPHAGY

La autofagia es tambin importante en el mantenimiento de la homeostasis en el hgado adultos , disrupcin de BECN1 incrementa los tumores malignos Expresin de enzimas destoxificantes, glutathione Stransferases (GSTs), cytochrome P450, and NAD(P)H-quinone oxido-reductase 1 (Nqo1) se incrementan drsticamente en la deficiencia de autofagia en hgado. la p53 dao ADN o cambios redox en mitocondria y Bcl-2 a nivel de mitocondria , ER, nucleo. La P53 nuclear promueve la transcripcion de genes del ciclo de la detencin , proapoptoticas , p73 puede estimar la autofagia mediante AMPK o por la tensina (PTEN), regulador negativo de Akt

Cross talk between autophagy

Necrosis
Necrosis del griego "nekros," es identificada por tumefaccin de clulas y orgnulos o la ruptura de membranas superficiales con derrame de contenido intracelular. La Necrosis por lo general resulta de una deficiencia metablica con rpido agotamiento de ATP, principalmente ocurre en isquemia. Es considerada una forma accidental de muerte celular se produce en respuesta a la hipoxia aguda o lesin isqumica.