RECEPTORS NMDA

PLASTICIDAD SINPTICA

En la actualidad las plasticidades neuronal y glial son fenmenos ampliamente aceptados. Dentro del marco que estudia el procesamiento de la informacin se ha enfatizado el estudio de la plasticidad sinptica (Potenciacin a largo plazo).

La PLP implica un incremento o facilitacin de la transmisin sinptica que se mantiene de forma duradera. Esto conlleva determinados cambios estructurales en la neurona, como son: expresin gnica de nuevos receptores, sntesis de protenas y crecimiento de las conexiones sinpticas (tamao y nmero de dendritas).

PLASTICIDAD Y PLP

PLP en: Formacin hipocampal, Cortezas prefrontal, piriforme, entorrinal, motora y visual, Tlamo y Amgdala. Fenmeno opuesto a la PLP : Depresin a largo plazo (DLP) Depresin o disminucin duradera de la transmisin sinptica y cambios estructurales.

Principal receptor estudiado en PLP y DPL: receptor NMDA

Induccin: PLP - Estimulacin de alta frecuencia / DLP - estimulacin de baja frecuencia

NEURODEGENERACIN Y NEUROPROTECCIN
Exceso de glutamato por sobreactivacin de receptores NMDA: efectos neurotxicos.

Efectos: prdida del equilibrio homeosttico del calcio intracelular, alteracin de la sntesis de xido ntrico, generacin de radicales libres y apoptosis.

GLUTAMATO
Glutamato: principal excitador del cerebro y mdula. Junto con GABA, NA ms extendido Funcin: aumentar o disminuir el umbral de excitacin(Tasa PA) Implicado en prcticamente todos los procesos excitatorios, (*Aprendizaje)

NMDA es el que permite la entrada de mayor cantidad de calcio como respuesta a la actividad sinptica. Receptor complejo: varios lugares de unin (para glicina, zinc, magnesio y hasta fenciclidina) y controla canales de sodio y calcio. Apertura canal: mnimo Glutamato y Glicina y no bloqueo por Magnesio

EXCITOXICIDAD GLUTMICA
Demasiado glutamato en neurona Despolarizacin prolongada Apertura Canales calcio Exceso calcio liberacin de radicales libres txicos Destruccin dendrita/ Neurona afectada. Se piensa que esto sera un fenmeno natural que las neuronas utilizaran para la poda de dendritas en mal estado, matando a las enfermas y permitiendo que brotasen otras nuevas, pero si este proceso se descontrola, como se cree que sucede en las apoplejas o en trastornos como la esquizofrenia, el Parkinson o el alzheimer, prococara la muerte progresiva de grandes poblaciones de neuronas, con el deterioro resultante.

CARACTERSTICAS DEL RECEPTOR NMDA

Apertura del receptor NMDA requiere glutamato y glicina. Glicina:coagonista principal para NMDA NMDA regulado por ligando (glutamato) y voltaje: necesita que la membrana est despolarizada para que quede desbloqueada (Expulsin Magnesio) . Una vez despolarizada la membrana la presencia de glutamato hace que el RNMDA se abra y permita el paso de calcio y de sodio al interior celular, con lo que se produce una despolarizacin mayor y prolongada. Esta permeabilidad del NMDA al calcio es un factor clave tanto en la plasticidad sinptica como en la excitotoxicidad.

CARACTERSTICAS DEL RECEPTOR NMDA

Receptores NMDA constituidos por combinacin de diferentes subunidades: NR1, NR2 Y NR3. A su vez NR2 comprende los subtipos NR2A, NR2B NR2C y NR2D mientras que NR3 comprende dos subtipos, NR3A Y NR3B. NR1 interviene en la formacin del canal e incorpora el punto de unin para la glicina.

NR2 tiene carcter modulador e incorpora el punto de unin del glutamato. La composicin de esta subunidad (tipos 2A, 2B o 2C) determina las propiedades biofsicas del canal, como son la probabilidad de apertura, la sensibilidad al bloqueo del magnesio y la conductancia.
NR3 tambin tiene carcter modulador pero de tipo inhibitorio.

CARACTERSTICAS DEL RECEPTOR NMDA

Los NMDA tpicamente se presentan conformados por las subunidades NR1 y NR2. Molecularmente, cada subunidad se organiza en cuatro dominios funcionales: -DNT o Dominio amino terminal, en la regin extracelular -DBL o Dominio para el ligando (glicina/glutamato) - Dominio transmembrana de cuatro segmentos (M1 a M4) -DCT o Dominio carboxilo terminal, en la regin intracelular

En conjunto las propiedades cinticas que los subtipos NR2 confieren a sus canales asociados hacen que stos conduzcan una mayor cantidad de corriente en funcin de la frecuencia de estimulacin.

CARACTERSTICAS DEL RECEPTOR NMDA

Diferencias entre el NR2A y el NR2B:

NR2A

Mayor probabilidad de apertura Menos desesitizacin Responde ptimamente a estimulacin de alta frecuencia Ms tiempo abierto Ms desensitizacin Responde ptimamente a estimulacin de baja frecuenica

NR2B

POLMICA NR2A

Conclusiones polmicas:

La activacin de NR2A conduce la PLP

La de NR2B no conduce la PLP

NR2A: NVP-AAM077 NR2B: Ifenprodil y Ro25-6981

Antagonistas selectivos utilizados

Massey, P y col.( 2004), Liu y col (2004)

POLMICA NR2A

Conclusiones polmicas:

La activacin de NR2A conduce la PLP La de NR2B tambin NR2A: NVP-AAM077 NR2B: Ifenprodil y Ro25-6981

Antagonistas selectivos utilizados

Berberich (2005)

POLMICA NR2A

Neyton y Paoletti (2006)

Selectividad de NVP

Experimentos originales:

100 veces ms por NR2A que NR2B 10 veces ms por NR2A que NR2B

Experimentos Neyton y Paoletti:

Conclusin:

NVP no es suficientemente selectivo

ADEMS, REGIN INTRACELULAR

CONCLUSIONES
Necesario identificar antagonista selectivo NR2A para evaluar interaccin:

Bloqueo Farmacolgico Regin intracelular NR2A NR2A NR2B NR2B

NUEVOS FRMACOS

Bettini y col (2010)

Screening de ms de 2 millones de compuestos potencialmente selectivos NR2A

Compuestos candidatos:

Compuestos 1, 6 y 13
Compuesto 1 TCN 201

Compuestos seleccionados:

El compuesto ms potente 300 veces ms selectivo

Compuesto 13 TCN 213

PARTICULARIDADES

El efecto del TCN 201

Depende de la concentracin de glicina

Concentraciones altas inhiben su efecto

Cuestin por resolver:

Antagonista competitivo o no competitivo

MODULADOR ALOSTRICO NEGATIVO

Edman y col (2012)

Ratios expresin NR2A/NR2B

Fases perinatales, poca expresin de NR2A Fase adulta, expresin NR2A=NR2B Resultados

Confirman selectividad TCN 201

Anlisis Schield

Agonista glicina Antagonista TCN 201 Resultados

TCN 201 es antagonista no competitivo de la glicina

Modulador alostrico negativo

Hansen, Ogden y Traynelis (2012)

Receptores mutantes
Receptores quimricos Resultados

TCN 201 no se une al punto de unin de la glicina TCN 201 es un modulador alostrico negativo de la glicina

Conclusin:

Referencias
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