L ORNITINA - L ASPARTATO VERSUS LACTULOSA EN EL TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA: ESTUDIO DOBLE CIEGO, CONTROLADO, ALEATORIZADO IGBJ LA PAZ

AUTORES
* REJAS AMPARO, BERDEJA VIRGINIA, URIA LUIS, **IBARGUEN MOIRA, ***AGUILAR LUIS, MAMANI ANA LIA, RAMOS GERALDINE, ZAMORA MARIANA
*Unidad de Hgado - Departamento de Medicina ** Jefe de internacin *** Mdicos residentes

L ORNITINA - L ASPARTATO VERSUS LACTULOSA EN EL TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA: ESTUDIO DOBLE CIEGO, CONTROLADO, ALEATORIZADO INTRODUCCION

En la terapia de encefalopata heptica (EH) en pacientes cirrticos, la lactulosa ha sido tradicionalmente utilizada como primera lnea. L-Ornitina L-aspartato (LOLA) es una sal que induce un aumento del metabolismo heptico y muscular del amoniaco a urea y glutamina. Al no existir estudios comparativos de estas dos pautas teraputicas en nuestro pas, el propsito del presente trabajo es realizar un estudio doble ciego

L ORNITINA - L ASPARTATO VERSUS LACTULOSA EN EL TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA: ESTUDIO DOBLE CIEGO, CONTROLADO, ALEATORIZADO OBJETIVOS

General Comparar el efecto de LOLA versus Lactulosa en cirrticos con diversos grados de encefalopata heptica.

L ORNITINA - L ASPARTATO VERSUS LACTULOSA EN EL TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA: ESTUDIO DOBLE CIEGO, CONTROLADO, ALEATORIZADO OBJETIVOS

Especficos

Identificar efectos colaterales con ambas pautas de tratamiento Especificar tiempo de internacin de cada grupo.

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MATERIAL Y METODO

Tiempo de estudio: Enero del 2009 a marzo del 2011 Poblacin: Fueron estudiados 30 eventos de EH. Todos los participantes contaban con consentimiento informado y se siguieron normas de la declaracin de Helsinski aprobadas por el Comit de Enseanza e Investigacin del Instituto.

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MATERIAL Y METODO

Diseo del estudio: Prospectivo - ensayo clnico aleatorizado, controlado y doble ciego para comparar el efecto de LOLA vs. LACTULOSA en cirrticos con diferentes grados de EH en el plazo de siete das.

Se sigui el protocolo de estudio segn las normas de CONSORT.

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MATERIAL Y METODO

Criterios de inclusin: Pacientes institucionales con el diagnstico cirrosis de cualquier etiologa con uno o ms eventos de EH grados I a IV de acuerdo a escala de West Haven.

Criterios de exclusin: Encefalopata de otro origen, creatinina srica de 3 mg/dL, hiponatremia a 120 mEq/L, diabetes mellitus descompensada y ascitis refractaria.

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MATERIAL Y METODO

El enrolamiento y seguimiento de los pacientes fue realizado por los investigadores y mdicos residentes segn protocolo. Aleatorizacion: La asignacin de tratamiento y la generacin de la secuencia fu llevada a cabo por una persona independiente a la Unidad de Hgado. Se cre la secuencia antes del inicio del estudio con 34 bolos (17 para LOLA y 17 para LACTULOSA), con aleatorizacin simple de 1:1. Los investigadores y los pacientes fueron ciegos al tipo de tratamiento asignado.

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MATERIAL Y METODO

Intervencin: LOLA o Lactulosa. En EH grados I II: LOLA, 1 sobre de 5 g de formulacin/ 3 veces al da va oral. Lactulosa, 15 mL cada 8 horas va oral En EH grados III IV: LOLA, 30 g/da - 6 ampollas en 500 mL de sol. dextrosa al 5%, a una vel. Mx. de infusin de 5g/h IV. Lactulosa, 200 mL con 800 mL de agua va rectal cada 24 horas.

Todos los pacientes con factor desencadenante identificado recibieron medidas especficas y tratamiento para su control.

ESTEATOSIS HEPATICA NO ALCOHOLICA: SITUACION ACTUAL EN EL IGBJ LA PAZ

MATERIAL Y METODO

Variables: Datos generales: edad, genero, etiologa Child Pugh Factor desencadenante Grado de EH Instrumento de medicin: Test de conexion numerica A (TCN-A) Escala de West Haven Seguimiento: Das 1 3 5 7

Clasificacin clnica Grados de EH: Criterios de West Haven

Grados Caractersticas
I Insomnio. Euforia o ansiedad. Lapsos de falta de atencin. Incapacidad de sumar Letargia apatia. Desorientacin tmporo espacial mnima. Cambios sutiles de personalidad. Conducta inapropiada. Incapacidad para restar. Somnolencia a estupor. Responde a estmulo verbal. Confusin. Gran desorientacin tmporo espacial.

II

III

IV

Coma. No responde a estmulo verbal o doloroso.

Test de conexin numerica (TCN-A) Diagnstico PHES

PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHY SCORE

Identifica alteraciones en la atencin y funcin motora fina Normal: < 30 seg.

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MATERIAL Y METODO

Calculo del tamao muestral: Programa EPIDAT, con un nivel de confianza de 95%.

Anlisis estadstico: Se uso el programa SPSS, pruebas paramtricas y no paramtricas (pruebas T y chi2).

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MATERIAL Y METODO

Descripcin del tratamiento. Lactulosa Efecto antihiperamonimico : En la EH incorporacin de productos nitrogenados en la luz intestinal a la flora bacteriana. Llega al leon y colon donde sufre una metabolizacin bacteriana=> lactato y otros cidos. El pH cido desplaza el equilibrio del amoniaco hacia una mayor proporcin de in amonio, al cual resultan impermeables las mucosas=>. Efecto de atrapamiento que el paso de amoniaco al compartimento IV. Efecto laxante: Osmtico directo que favorece la expulsin de la flora y salida del amoniaco.

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MATERIAL Y METODO

Dosificacin: Lactulosa oral al 66% en forma de jarabe. Frascos de 200 mL (133.33 g de Lactulosa), (15 mL equivalente a 10 g de Lactulosa). En EH grados I-II, 10 g (15 mL cada 8 horas), para mantener 2-3 deposiciones blandas. En EH grados III IV Dosis va rectal: 200 mL con 800 mL de agua (266,67g) cada 24 horas.

Efectos secundarios: Nuseas, vmitos, flatulencia, dolor abdominal clico y diarrea intensa, hipernatremia, insuficiencia renal y neumatosis intestinal.

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MATERIAL Y METODO

L-ornitina, L-aspartato (LOLA): Son AA naturales que estimulan la detoxificacin del amoniaco y disminuye la concentracin del amonio extraheptico tisular. Acciones: Ofrece sustancias precursoras para la sntesis de glutamina a las clulas perivenosas, aportando aspartato que luego se transforma en dicarboxilato. Asi se acelera la detoxificacin del amonio con la formacin de glutamina a travs de la glutamina sintetasa. Tambin acelera la detoxificacin reversible del amonio a travs de la sntesis de glutamina en el hgado, en el encfalo y en el tejido muscular.

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MATERIAL Y METODO

L-ornitina, L-aspartato (LOLA): Dosificacin: En EH grados I-II sobres de 5 g de formulacin en grnulos (3 g de L-ornitina-L-aspartato), 9 g al da (1 sobre de 3 g / 3 veces al da). En EH grados III y IV, 30 g/da (5 g de LOLA en 1 ampolla de 10 ml), infusin de solucin isotnica al 0,9% o dextrosa al 5%, 500 mL con 6 ampollas a una velocidad mxima de infusin de 5g/h. Efectos secundarios: trastornos gastrointestinales, nauseas, vmitos

Diagrama de flujo de los participantes a travs del estudio

Eventos de EH potencialmente elegibles (n=40) Excluidos(n=6) Criterios de exclusion (n=4) Rechazaron participar (n=2)

Enrolados (n=34)

Grupo A LOLA (n=17)

Grupo B Lactulosa (n=17)

Perdidos (n=4) Alta solicitada (n=1) Fallecido (n=1) Insuficiencia renal progresiva(n=1) HDA severa (n=1)

Perdidos (n=0)

Analizados (n=17)

Analizados (n=13)

LOLA*

LACTULOSA n=13 (%) 61.5+/-9 10 (76.9)

P valor

Tabla 1. Caractersticas basales de los pacientes con encefalopata heptica

n=17(%) Edad (aos) Sexo masculino Etiologa Alcohol EHNA HAI-CBP Viral 6 (35.3) 3 (17.6) 7 (41.2) 0 (0) 1 (5.9) 16 (94.1) 49.8+/-15 4 (23.5)

0.99 0.01

8 (61.5) 2 (15.3) 1 (7.7) 1 (7.7) 2 (15.3) 11 (84.6)

0.25

0.34
0.45 0.81

23 p. Etiologa: alcohol 48% (n=11), hepatopatas autoinmunes 26% (n=6), ehna 17% (n=4). Child Pugh B 9% y C 91%
Edad 56.8 aos DE de12,5 (25 a 85 a), Genero: Mujeres 52%, varones 48%

CHILD PUGH
B C Factor desencadenante Hemorragia digestiva Desequilibrio electrolitico Infecciones Diurticos Transgresion alimentaria Constipacin No determinada Encefalopatia 0 (0) 1 (5.9) 2 (11.8) 1 (7.7) 0 (0) 4 (30.8) 2 (11.8) 7 (41.2) 2 (11.8) 0 (0) 6 (46.2) 0 (0) 0.57 0.62 0.80 3 (17.6) 2 (15.3) 0.40 0.38 0.73 0.39

0.80
0.63

Tabla 2. Efecto del tratamiento segn Test de conexin numrica A (TCN A) en pacientes con EH grados I y II (13/14)
P valor LOLA* (n=7) (d.s +/- ) * Da Inicial LACTULOSA (n=6) (d.s +/- ) *

Tiempo en segundos.
Da tres Tiempo en segundos Da cinco Tiempo en segundos Da siete

341.1 (146)

268.1 (88)

0.15

256.1 (192)

195.8 (123)

0.55

199

(233)

111 (40)

0.38

0.23 Tiempo en segundos

*LOLA L-ornitina-L-aspartato ** d.s desvio standart

180

(185)

82 ( 36)

Grafico 2. Rendimiento del Test de conexin numrica A durante el seguimiento de administracin de LOLA y LACTULOSA en pacientes con EH grados I - II

Dia inicial LOLA Lactulosa 341.1 268.1

Dia 3 256.1 195.8

Dia 5 199 111

Dia 7 180 82

P 1* 0.35 0.32

P2& 0.18 0.01

P3 0.05 0.01

* P1= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 3 & P2= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 5 P3= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 7

P valor

Tabla 3. Efecto del tratamiento segn escala de West Haven en pacientes con EH grados I - II y III-IV

LOLA n=17 (%)

Da inicial Grado I-II 8 (47)

LACTULOSA n=13 (%)

6 (46.2)

0.96 0.62

GradoIII-IV

9 (53)

7 (53.8)

Da tres Grado I-II 16 (94.1) 10 (76.9)

0.17 0.29 GradoIII-IV Da Cinco Grado I-II 17 (100) 0 (0) Grado III-IV Dia siete Grado I-II Grado III-IV 17 (100) 0 (0) 13 (100) 0 (0) 0.64 0.98 13 (100) 0 (0) 0.64 0.98 1(5.9) 3 (23)

Grafico 3.

Reversin en pacientes con EH grados I a IV segn escala de West Haven en grupos de LOLA y LACTULOSA

Dia inicial LOLA 0

Dia 3 4 (23%)

Dia 5 10 (58%) 7 (53%)

Dia 7 14 (82%) 11 (84%)

P 1* 0.57 0.11

P2& 0.21 0.34

P3 0.03 0.65

Lactulosa

4 (30%)

* P1= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 3 & P2= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 5 P3= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 7

Grafico 4. Reversin en pacientes con EH grados III y IV segn escala de West Haven en grupos de LOLA y LACTULOSA
Da inicial 0 0 Da 5 Da 3 1 (11%) 1 (14%) 6 (66%) 3 (43%) Da 7 7 (77%) 5 (71%)

P 1* 0.71 0.66

P2& 0.13 0.35

P3 0.04 0.08

LOLA (9) Lactulosa (7)

* P1= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 3 & P2= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 5 P3= Comparacin de efecto de LOLA o Lactulosa entre da inicial y da 7

Tabla 4. Efectividad del tratamiento segn criterios de West Haven en pacientes con EH grado I a IV

LOLA n=17 (%)

LACTULOSA n=13 (%)

P valor

Reversin de encefalopata Efectos adversos Estancia hospitalaria (media de das)

14 (82.6) 1 (5.9)

11 (84.6) 1 (7.7)

0.63 0.31

10.9 (+/-9)

13.7 (+/-15)

0.47

Lola es igual de eficaz que la lactulosa en el tratamiento de diferentes grados de EH.

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DISCUSION

Desarrollo de EH => Child Pugh B y C, Factor precipitante: infecciones. TCN A herramienta simple y objetiva para evaluar la evolucin de la EH. Limitacin: validacion para cada poblacin ya que algunos autores han cuestionado la reproducibilidad de la misma Ninguno llego a la normalidad con un valor menor a 30 segundos, => EH mnima.

Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999;30:890895 Kircheis G, Fleig WE, Gortelmeyer R, Grafe S, Haussinger D. Assessment of low-grade hepatic encephalopathy: A critical analysis. J Hepatol 2007; 47(5):642-650.

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DISCUSION

La escala de West Haven es el ms utilizado en la valoracion clnica. Limitacin => variabilidad interobservador => ECA Meta anlisis=> Europa y Asia=> LOLA: eficaz alternativa en el manejo de la EH. Se ha planteado la interrogante relacionada con la eficacia de LOLA en otra etnia donde los resultados fueron invariables a estudios previos8. Los resultados de este estudio muestran la reversin de la EH clnicamente manifiesta al sptimo da, en el grupo LOLA en (82%) y en el grupo Lactulosa en (84%) (p=NS), sin efectos colaterales de importancia.

Radha K, et al. Minimal hepatic encephalopathy: Consensus statement of a working party of the Indian National Association for Study of the Liver. Journal of Gastroenterology and Hepatol. 25 (2010) 10291041 . Pilar L. L-ornithine L-aspartate among cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: does it make a difference?. Phil J of Gastroenterology. 2006; 2:87-94. Jiang Q, Jiang X. L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis. J Gastroenteral Hepatol. 2009; 24:9-14. Indones J Intern Med.2011; 43(1): 18-22 . Soarez P, Oliveira A, Padovan J, Parise E, Ferraz M. A critical analysis of studies assessing l-ornithine-l-aspartate (lola) in hepatic encephalopathy treatment. Arq Gastroenterol. 2009; 46 (3):241-247.

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DISCUSION

En la literatura* se menciona que faltan estudios con LOLA en pacientes EH III y IV, en nuestro trabajo se estudiaron 16 pacientes con esta caracterstica. En EH grado III y IV, la encefalopata revierte al sptimo da en 77% y 71% LOLA/Lactulosa. Con LOLA es importante la mejoria si se compara entre el da inicial y final. (p=0.04).

*Rev Gastroenterol Mex 74:2, 2009 * Quian Jiang et al. LOLA in the management of HE: a meta analysis, Journal of hepatol gastroenterol 24, 2009

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DISCUSION

La estancia hospitalaria promedio en nuestro estudio fue de 10,5 das (p=NS) entre los grupos estudiados, hallazgo similar a un estudio que reporta 11,07 das de estancia, pero con estancias hospitalaria < a 1sem a favor de LOLA en comparacin con p. tratados con lactulosa.

Abdo F, Prez JL, Hinojosa A, Hernndez J. Disminucin de la estancia hospitalaria con el uso de L-ornitina L-aspartato (LOLA) en pacientes con encefalopata heptica. Revista de Gastroenterologa de Mxico 2010; 2(75):135-141

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CONCLUSION

Lola es igual de eficaz que la lactulosa en el tratamiento de diferentes grados de EH. No se evidencias efectos colaterales de importancia en un tiempo de siete das de administracin.

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Conflicto de inters: Apoyo de la empresa Merz Pharmaceuticals GMBH con la proporcin de los medicamentos LOLA y lactulosa.
Agradecimientos: Personal de enfermera IGBJ Lab. LABCLINICS Dr. Eduar Bravo