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IMPRONTA GENOMICA

TANIA RAISHA TORRES VICTORIA

IMPRONTA GENOMICA
Es un proceso NORMAL originado por los cambios de la cromatina que tienen lugar en las clulas germinales de uno de los progenitores, pero no en las del otro, en localizaciones caractersticas del genoma

Alteraciones:

Modificacin covalente del DNA

Modificacin/ sustitucin de Histonas

5 metil- citosina

Histonas especificas en Cromatina

IMPRONTA GENOMICA
Influye en la EXPRESION de un gen pero no en SECUENCIA primaria de DNA Forma reversible de Inactivacin gnica( en cel germinales)

No una mutacin
Efecto Epigenetico - Inactivacin del Cromosoma X

IMPRONTA GENMICA
Durante Gametognesis Antes de la fecundacin Marca genes procedentes de la madre o padre Tras fecundacin, controla la expresin gnica en la regin que presenta la impronta, en todos o algunos de los tejidos somticos del embrin Persiste tras nacimiento y hasta vida adulta

Solo se expresa copia paterna o maternal del gen

IMPRONTA GENOMICA
Debe ser reversible: alelo de origen paterno heredado por sexo femenino Transmita en impronta maternal a descendencia Proceso de conversion responsabilidad: Centros de Impronta

CARACTERSTICA CLAVE DE GENES IMPRINTADOS


En el tejido relevante solo se expresa un alelo, el matero o el paterno. Los loci sin impronta : mayora de los loci del genoma se expresan a partir de los alelos maternos y paternos en cada clula

CAUSAS
El sndrome de Prader-Willi es causado por la falta de la contribucin paterna del cromosoma 15q11-q13 regin, que puede ocurrir por los siguientes mecanismos: 1) Delecin de la regin q11-q13 del cromosoma 15 paterno (70%) 2) Disoma Uniparenteral del cromosoma 15 mediante el cual el individuo tiene dos copias de la madre 15 y ninguno de los 15 paterno (30%), o 3) Mutacin del centro de impresin, en los que la impronta femenina del cromosoma 15 persiste en el esperma (1-2%). Mutaion puntaul

Mutacion puntual en raros casos

IMPLICACIONES CLINICAS
Padecimiento AR con un solo padre heterocigoto Transmision de padre a hijo de enf ligadas al X Padecimientos asoc a impronta genomica

SINDROME DE PRADER WILLI

SX PRADER WILLI
Trastorno dismorfico se caracteriza por hipotona y dificultad de alimentacin en la primera infancia, seguida ms tarde en la infancia o la niez temprana por comer en exceso y el desarrollo gradual de la obesidad mrbida , manos y pies pequenos, estatura corta, hipogonadismo y RM. 70% Delecion de la parte proximal brazo largo 15q11-q13

Los genomas presentan en 15q11-q13 una informacion genetica procedente de madre.

FRECUENCIA
1 en 10,000 a 15,000 nacidos vivos Penetrancia completa Datos clinicos: Hipotonia Hipogonadismo Obesidad Manos y pies pequenos Rm Comportamiento obsesivo-compulsive Baja saciedad Talla baja

GEN ALTERADO
La regin SPW se localiza en una regin genmica 5-6 Mb en el brazo largo proximal del cromosoma 15 (15q11.2-q13) (Figura 2).
SPW es un trastorno de genes contiguos, ya que los estudios hasta la fecha indican que el fenotipo completo es debido a la prdida de la expresin de varios genes. Tambin es un ejemplo de una condicin impreso, ya que la expresin de genes relevantes en la regin 15q11.2-q13 es dependiente de origen parental
Deletion breakpoints, BP1, BP2 and BP3
Type 1 deletions (T1D)

Type 2 deletions (T2D)

CAUSAS
1) La delecion de 15q11-q13 durante a meiosis del varon da lugar a ninos con el Sx de Prader Wlli, porque los ninos formados a partir de un espermatozoide portdor de la delecion careceran de los genes que solo estan activos en la region 15q11-q13 derivada del padre Mecanismo: Recombinacion incorrecta entre las secuencias repetitivas que flanquean el interval de la delecion 2) Incapacidad de realizer el cambio de la impronta maternal a la paterna durante meisosi del varon Sindrome de Prader Willi porque los ninos formados a partir de un espermatozoide con un 15q11-q13 con impronta maternal no expresaran los genes que solo estan activos en el 15q11-q13 con impronta paterna ( Mutaciones en control de la impronta)

3) Disomia uniparental maternal, el hijo tiene 2 cromosomas 15 maternos y ningun paterno. ( Secundaria al rescate de una trisomia, perdida del cormosoma 15 paterno en un embrion con trisomia del cromosoms 15 secundaria a no disyncion maternal)

CRITERIOS CLNICOS
> Lactancia
- Hipotona - Dificultades para ingerir alimentos - Hipogonadismo con criptorquidia > 1-6 a

- Baja estatura - Escoliosis - Osteoporosis - Dismorfia - Estrabismo - Saliva espesa - Caries


Rasgos Dismorficos - Disminucin del dimetro biparietal - Ojos almendrados - Boca triangular( comisuras hacia abajo) - Manos y pies pequeos - Hipopigmentacin del pelo, ojos y piel ( metabolismo de la tirosina, piel mas clara que la familia) -Puente nasal estrecho

- Hiperfagia extrema, bsqueda constante de comida - Obesidad central ( Causa Morbilidad Enf Cardiopulmonares y DM II) - Retraso en desarrollo motor y del lenguaje Retraso mental ligero ( CI 60-80)
> Adultez -Problemas de comportamiento( trastorno Obsesivo-compulsiva, psicosis Otras Anomalas

PRUEBAS
1) Analisis de Metilacion del DNA: unica tecnica que diagnostic PWS en las 3 clases moleculares. - Individuos normales tienen un alelo SNRP metilado y uno No metilado. Mientras los individuos con PWS tienen solo el alelo materno metilado. No distingue delecion, UPD< o IP Ya que se ha echo un Dx, determinacion de la clase molecular es el siguiente paso.

2) FISH o Microarreglo : prueba SNRPN


3) UPD: Analisis polimorfismo DNA ID: Analisis de secuenciacion

CONTROL Y TRATAMIENTO
Obesidad: Dieta y ejercicio Hormona del crecimiento Estatura, masa muscular Hormonas sexuales caracteristicas sexuales secundarias Tratamiento conductual e inhibidores de recaptacion de serotonina

RIESGO DE HERENCIA
HIJOS: - Individuos con SPW no se reproducen. - Depende de la causa molecular Defectos de impronta: 50% Delecion 15q11-q13 y UPD: < 1 % HERMANOS:

SINDROME DE ANGELMAN

CAUSAS
El sndrome de Angelman (AS) es causada por uno de los siguientes:
Delecin de la regin AS / PWS en el cromosoma heredado de la madre 15 UPD del cromosoma 15 paterno Un defecto de impronta (ID)

Una mutacin en UBE3A

Univeristy of Florida; Division of genetics and Metabolism,

PROTEINA UBIQUITINA LIGASA E3A


La caracterstica de AS es el resultado de la expresin deficiente o la funcin del alelo UBE3A heredado de la madre Protena ubiquitina ligasa E3A est implicado en la ruta de ubiquitinacin, que se dirige a las protenas seleccionadas para la degradacin. UBE3A muestra una expresin materna predominante en la corteza cerebral y adultos frontal fetal humano

Univeristy of Florida; Division of genetics and Metabolism, http://www.peds.ufl.edu/divisions/genetics/programs/angelman_syndrome/ube3a_gene.htm

CARACTERISTICAS CLINICAS
- RN tienen un fenotipo normal - Retraso en desarrollo 6 meses

Caracteristicas unicast AS 1 anio


> Hallazgos en individuos afectados - Historia prenatal, circunferencia cranial: Normal Lab. Metaoblico, hematologico, quimico N - Retraso en desarrollo 6- 12 m (severo) - Deterioro del lenguaje, con un mnimo o ningn uso de las palabras - Movimiento o trastorno del equilibrio, normalmente ataxia de la marcha y / o el movimiento tembloroso de las extremidades - Singularidad del comportamiento: risa frecuente / sonriendo; comportamiento alegre aparente; excitabilidad, a menudo con movimientos aleteo de la mano; actividad motora; poca capacidad de atencin

CARACTERISTICAS CLINICAS
-Convulsiones, comienza < 3 anios - EEG anomral Hallaazgos en < 80%

- Lengua protruyente - Hipotonia infancia -Prognatia - Dientes espaciados - Comportamiento masticar - Estrabismo - Piel hipopigmentada - Cabello y ojo claro (Delecion) -Hiperreflexia - Escoliosis

DIAGNOSTICO

GENOTIPO- FENOTIPO
Delecion 5-7 Mb resulta Fenotipo mas severo -Microcefalia, convulsiones, dificultades motoras( ataxia, hipotonia, prob. Alimentacion) lenguaje. Menor indice corporal.

-UPD
-Mejor crecimiento fisico . Menos anormalidades de movimiento, menor ataxia, presencia de convulsciones -ID: mayor abilidad lenguaje y desarrollo. -Delecion OCA2: hipopigmentacion en iris, piel, cabello [ Codifica proteina en metabolism de tirosina]