UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO Facultad de Farmacia y Bioqumica

METABOLISMO DE CALCIO Y FOSFORO

Prof. F. Abanto Z.

1) METABOLISMO DE CALCIO Y FOSFORO

INTRODUCCIN:

El

in calcio regula diferentes procesos fisiolgicos y bioqumicos ejm: Excitabilidad neuromuscular, coagulacin sangunea, procesos secretorios, transporte en la membrana plasmtica; adems en mineralizacin sea que utiliza Ca2+ y PO4 -3

EL CALCIO SE ENCUENTRA EN EL HUESO Y EN EL LQUIDO EXTRACELULAR

Hay aproximadamente 1 kg. De calcio en el cuerpo humano 99% se encuentra en el hueso en forma de cristales de hidroxiapatita (osteoblasto osteoide: colgeno + Ca2+ + PO4 hidroxiapatita). Hay un equilibrio entre formacin de hueso y su resorcin (osteoclasto + colagenasa Ca2+, ). Aproximadamente un 1% de Ca2+ del esqueleto est en reserva del intercambio libre. La cantidad de calcio en el lquido extracelular (LEC) y su transporte a travs de la membrana plasmtica (lquido peristico) es estimulado por la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol.

EL

CALCIO PLASMATICO EXISTE EN TRES FORMAS: En complejo con cidos orgnicos (citrato, fosfato y otros aniones). Unidos a protenas (Albmina principalmente) y Ionizado: En una concentracin entre 1.1 y 1.3 mmol/L. es la forma activa. >>Si la concentracin de calcio ionizado desciende produce hiperexcitabilidad y convulsiones tetnicas >>Por otro lado la elevacin notable en el calcio plasmtico . puede conducir a la muerte por parlisis muscular y coma

El in calcio y in fosfato se encuentran a una concentracin igual a su producto de solubilidad. El fijarse a protenas se protege contra la precipitacin y la calcificacin ectpica ( Ca2+). El calcio plasmtico total disminuye en hipoalbumina. Al contrario cuando albmina plasmtica aumenta, el Ca2+ aumenta. La unin del calcio a las protenas plasmticas depende del pH:

La Acidosis: favorece la forma ionizada. La Alcalsis: incrementa la fijacin y causa una concomitante del in Ca2+ se relaciona con el sndrome de Hiperventilacin (alcalsis respiratoria aguda)

DOS HORMONAS: PTH Y CALCITRIOL INTERVIENEN EN LA HOMESTACIA DEL ION Ca2+

La hormona paratiroidea (PTH) es un pptido de 84 aminocidos. Su actividad biolgica total. La regin 25 a 34 se fija al receptor. La PTH se sintetiza como una molcula precursora de 115 aminocidos, se distingue:

proPTH tiene 6 aminocidos (extencin aminoterminal). preproPTH tiene 25 aminocidos (aminoterminal, es hidrfobo).

La preproPTH es transferida al espacio cisternal del retculo endoplsmico, es traducido por los ribosomas a partir del mRNA de la PTH; luego este prepptido de 25 aminocidos es eliminado para producir proPTH la que es transportada al aparato de Golgi: donde una enzima separa la extencin prohormona para formar la PTH madura.

La PTH, liberada desde el Aparato de Golgi en vesculas secretoras, tiene 3 destinos posibles:

Transporte a un depsito de almacenaje. Degradacin Secrecin inmediata.

LA

SINTESIS, LA SECRECIN Y EL METABOLISMO DE PTH. REQUIEREN SER REGULADOS. DE LA SINTESIS: La velocidad de sntesis y degradacin de la proPTH no es afectada por la concentracin ambiental de Ca2+. La formacin y secrecin de PTH siempre est aumentando an a baja concentraciones de Ca2+. La proPTH sintetizada es degradada con rapidez. La velocidad de degradacin decrece cuando las concentraciones de Ca2+ son bajas y aumenta cuando son altas . Esto indica que el calcio afecta la produccin de PTH por medio del control de la degradacin y no de la sntesis. La intensificacin de la sntesis de PTH depende del tamao y nmero de clulas principales productoras de PTH en las glndulas paratiroides.
REGULACIN

REGULACIN DEL METABOLISMO: La degradacin de la PTH comienza aproximadamente 20 .minutos despus de haberse sintetizado la proPTH y se .produce despus de que la hormona se encuentren en las .vesculas secretoras y/o en compartimento de almacenaje .(vesculas de almacenamiento). Durante su digestin proteoltica se forman fragmentos carboxilo terminales, que se encuentran en la circulacin y son: PTH37-84. Por cada mol de PTH intacta se secretan 2 moles de fragmentos .carboxlico terminales No tienen funcin biolgica pero puede .prolongar la vida media de la hormona en la circulacin.

En

el tejido paratiroide se encuentran las enzimas ..proteolticas: Catepsina B y D Catepsina B separa a la PTH en dos fragmentos: PTH1-36 y . ..PTH37-84 est ltima no se degrada ms. Sin embargo la PTH1-36 es fragmentada con rapidez en di y .tripeptidos.
La

mayor parte de la protelisis de la PTH secretada intervienen ..en el hgado y los riones. El sitio mas importante de la protelisis perifrica son las clulas ..Kupffer en el hgado, que en cuya superficie poseen una enzima ..endopeptidasa, es CATEPSINA B, que fragmenta a la PTH ..entre los residuos36 y 37, al igual que la paratiroides. El ..fragmento amino term. es degradado.
Los

riones excretan estos fragmentos.

REGULACIN DE LA SECRECIN:
La

secrecin de PTH est en relacin inversa con la concentracin de calcio y Mg. Ionizados. PTH srica declina en una proporcin lineal en relacin con las concentraciones del calcio srico entre 4 y 10.5 mg/dL La deteccin se efecta mediante un receptor Ca2+ concomitante con una protena G en las clulas paratiroides est protena G estimula la fosfolipasa C beta. La presencia de PTH biolgicamente activa, cuando la concentracin del calcio srico es de 10.5 mg/dL mayor, es una indicacin de hiperparatiroidismo

El calcio puede ejercer este efecto a travs de su accin conocida sobre la fosfodiesterasa (va la protena cinasa dependiente de Ca2+ - Calmodulina) o de un mecanismo semejante por inhibicin de la adenilciclasa. El fosfato no tiene efecto sobre la secrecin de la PTH. Las glndulas paratiroides tienen relativamente pocos grnulos de almacenamiento y contienen suficiente hormona para conservar una secrecin mxima de solo 1.5 horas. Debe ser sintetizada y secretada en forma constante.

LA PTH ACTA A TRAVS DE UN RECEPTOR DE MEMBRANA

La

interaccin entre hormona y receptor inicia una cascada tpica: activacin de la adenilciclasa incremento del cAMP intracelular aumento de calcio intracelular fosforilacin de protenas intracelulares especficas por cinasas activacin de genes especficos y de enzimas intracelulares que finalmente median las acciones biolgicas de la hormona. El sistema de respuesta, est sujeto a regulacin en baja del nmero de receptores y a la insensibilizacin de cAMP.

LA PTH AFECTA LA HOMEOSTACIA DEL CALCIO En una deficiencia diettica prolongada de Ca2+, la absorcin intestinal, del catin es inadecuada, comienza a funcionar un sistema regulador complejo que incluye a la PTH.
LA

PTH RESTABLECE LA CONCENTRACIN NORMAL DEL CALCIO EN EL LQUIDO EXTRACELULAR por accin directa sobre hueso y rin y por efecto indirecto sobre mucosa intestinal (a travs de la estimulacin de la sntesis de calcitriol).

:: LA PTH: Incrementa la velocidad de disolucin de hueso. Reduce la depuracin o excrecin renal del calcio. Aumenta la eficiencia de la absorcin del calcio del intestino, mediante el estmulo de la formacin del calcitriol.

LA PTH AFECTA LA HOMEOSTACIA DEL FOSFATO El in opuesto habitual para el calcio es el fosfato y los cristales de hidroxiapatita del hueso (CaPO4). La PTH libera calcio y fosfato del hueso. Pero la depuracin renal solo es de fosfato por tanto el efecto global sobre el hueso y rin es el aumento de la concentracin plasmtica de calcio y disminucin de la concentracin plasmtica de fosfato. Impide su supersaturacin de calcio y fosfato.

FISIOPATOLOGIA DEL PTH En el hipoparatiroidismo hay disminucin del calcio ionizado en el suero y aumento en la concentracin de fosfato . Los sntomas incluyen irritabilidad neuromuscular que, cuando es leve, causa calambres y tetania. Tipo: Hipoparatiroidismo secundario: por extirpacin o dao accidental de las glndulas. Hipoparatiroidismo primario: trastorno es consecuencia de la destruccin autoinmunitaria de las glndulas.

La hipocalcemia aguda intensa produce parlisis tetnica de los msculos respiratorios, laringospasmo, convulsiones graves y muerte. La hipocalcemia prolongada ocasiona cambios cutneos, cataratas y calcificacin de los ganglios basales del encfalo. El seudohipotiroidismo, es un trastorno hereditario que se caracteriza por producir PTH, pero el rgano final muestra resistencia a sus efectos. En consecuencia presenta anomalas en el desarrollo como baja estatura, huesos metacarpianos o metatarsianos pequeos y retraso mental.

continuacin
- El hiperparatiroidismo es la produccin excesiva

de PTH, generalmente ocurre debido a la presencia de un adenoma paratiroide funcional, tambin por hiperplasia de las paratiroides o la produccin ectpica de PTH, o de pptido relacionado con PTH (PTHRP) de 141 aminocidos tambin est presente en varios carcinomas y se le relaciona con la hipercalcemia de la malignidad, Son caractersticas: concentraciones sricas elevadas de calcio ionizado y PTH, y bajas de fosfato.

EL CALCITRIOL AFECTA ALGUNOS DE LOS ASPECTOS DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO. - El calcitriol estimula la absorcin intestinal de calcio y fosfato. - Promueve la traslocacin del calcio contra el gradiente de concentracin a travs de la membrana celular intestinal. - Asegura una concentracin apropiada de calcio y fosfato para ..ser depositados, como cristales de hidroxiapatita sobre las ..fibrillas de colgena en el hueso (regulador primario es PTH, ..pero calcitriol aumenta las acciones de PTH sobre la resorcin ..renal del calcio).

LA SINTESIS Y EL METABOLISMO DEL CALCITRIOL IMPLICAN DIVERSOS TEJIDOS Y SON PROCESOS MUY REGULADO BIOSINTESIS: activa los procesos biolgicos de manera semejante a las hormonas esteroides.

PIEL: se produce en la capa de malpighi de la epidermis a partir del 7 deshidrocolesterol en una reaccin fotoltica no enzimtica, mediada por la luz ultravioleta. La vitamina D se encuentra en: Hgado de pescado y yema de huevo. En la vejez hay prdida de 7 deshidrocolesterol, presentando un balance negativo del calcio

HGADO: Una protena transporta vitamina D3 y a sus metabolitos desde la piel o el intestino hasta el hgado donde experimenta 25 Hidroxilacin que se realiza en el retculo endoplasmtico, en una reaccin que requiere magnesio, NADPH, oxgeno molecular y enzima citocromo P45O. Est accin no es regulada y se produce con baja eficiencia en rin e intestino. La 25-OH-D3 entra a la circulacin y es transportada a los riones por protena fijadora de vitamina D.

RION: En las mitocondrias del tbulo contorneado proximal del rin en una reaccin con monooxigenasa, NADPH, Mg2+, oxgeno molecular, tres enzimas: 1. Flavoprotena: ferredoxina reductasa renal, 2. Protena con hierro y azufre: ferredoxina renal y 3. Citocromo P450 es una alfa - hidroxilacin produce: 1,25 (OH)2 D3 que es el metabolito natural ms potente de vitamina D. OTROS TEJIDOS: La placenta tiene una 1 alfa hidroxilasa, que sera fuente extrarrenal importante de calcitriol.

REGULACION DEL METABOLISMO Y LA SNTESIS Las dietas escasas en calcio y la hipocalcemia en los animales intactos, inducen un incremento notable de la actividad de la 1 alfa hidroxilasa. Cuando Ca , la PTH: hidroxilasa (la hipofosfatemia tambin induce la actividad de la 1 alfa-hidroxilasa). Las concentraciones altas de calcitriol : inhiben a la 1 alfa hidroxilasa renal y estimulan la formacin de una 24 hidroxilasa que conduce a la formacin de 24,25 (OH)- D3 que es inactivo. Los estrgenos, progestinas y andrgenos causan un aumento de la 1 alfa hidroxilasa en aves en ovulacin.

EL CALCITRIOL ACTUA A NIVEL CELULAR DE UNA MANERA ANLOGA A LAS HORMONAS ESTEROIDES El calcitriol se localiza y acumula en diversos tejidos intestinal, osteoblastos, tubo distal del rin, capa de malpighi en la piel, islotes pancreticos, algunas clulas cerebrales, algunas de hipfisis, ovario, testculos, placenta, tero, glndula mamaria, timo, precursores mieloides y clulas de paratiroides.

El receptor del calcitriol:

El receptor es de elevada afinidad y baja calidad, utiliza un enlace ligando que es una unin saturable, especfica y reversible. El receptor tiene un dominio de fijacin a DNA, que contiene el motivo o factor dedo de cinc, tpico de otros receptores para esteroides.

Productos gnicos dependientes del calcitriol:

La respuesta del transporte intestinal al calcitriol requiere de RNA y sntesis de protenas. El calcitriol estimula la transcripcin de los genes y la formacin de mRNA especficos que codifica para una protena fijadora de calcio (CBP).

Efectos del calcitriol sobre la mucosa

intestinal: La transferencia de Ca2+ o PO4, a travs de la mucosa intestinal, requiere:
1)La captacin a travs del borde en cepillo y de la membrana de las microvellosidades. 2)El transporte a travs de la membrana de las clulas de la mucosa, y 3)El flujo a travs de la membrana lateral basal hacia el lquido extracelular.

El calcitriol potencia a uno o ms de estos pasos. La protena CBP se une Ca2+ y protege a la clula mucosa contra el elevado flujo de Ca2+ que coincide con el proceso de transporte.

Fisiopatologa:
- Raquitismo: trastorno infantil que se caracteriza por concentraciones plasmticas, bajas de calcio y de fsforo, mineralizacin sea deficiente y deformacin del esqueleto.

a)Raquitismo Tipo I: Defecto en la conversin de 25-OH-D3 A 1,25 (OH)2 D3. b)Raquitismo Tipo II: Receptor no funcional, por cambio de uno de los aminocidos de los dedos de cinc.

- Osteomalacia: en el adulto. - Osteodistrofia Renal: al disminuir la sntesis de calcitriol, hay incremento compensatorio de PTH; que acta sobre hueso para incrementar Ca2+ del lquido extracelular. Hay extenso recambio seo, cambios estructurales y sntomas. Tratamiento temprano con vitamina D amortigua el proceso.
LA FUNCIN DE LA CALCITONINA EN LA HOMOESTASIA HUMANA DEL CALCIO NO SE HA DEFINIDO: Es un pptido de 32 aminocidos secretados por tiroides. Posee puente cis cis.

ANEXO

2) TEJIDOS CALCIFICADOS

INTRODUCCION En los vertebrados existen dos tejidos calcificados principales: - Hueso y - Diente, presenta tres tipos de calcificaciones que dan lugar al cemento, la dentina y el esmalte. HUESO Estos forman el esqueleto, soporte mecnico y articulado del cuerpo que permite la fijacin de los msculos y capacita el movimiento de las extremidades o las mandbulas. CEMENTO Es muy parecido al hueso, reviste las races del diente y lo fija a las fibras de colgeno no calcificadas que existen en el ligamento periodontal, anclando el diente a la mandbula

DENTINA Constituye la mayor parte del diente y su composicin es tambin muy similar a la del hueso. Sirve de soporte mecnico y cojn elstico para el esmalte que lo cubre. ESMALTE Es un tejido ms duro y mineralizado que los anteriores; a pesar e su dureza, es elstico y no quebradizo, lo que permite su impacto con el diente opuesto durante la masticacin. Su grado de cristalinidad es el doble que la del hueso.

FORMACION Estos tejidos se forman a partir del fibrillas de colgeno secretadas por clulas especializadas llamadas, respectivamente: osteoblastos, cementoblastos y odontoblastos. Antes de calcificarse, la red fibrilar constituye el tejido osteoide o la predentina, luego aparecen cristales de apatita, que se multiplican rapidamente y rellenan los espacios interfibrilares. En el hueso, los osteoblastos quedan embebidos e inerconectados por prolongaciones dendrticas, pasando a denominarse osteocitos.

COMPOSICION DE LOS TEJIDOS CALCIFICADOS

Los componentes principales de la fase mineral y orgnica son el apatito y el colgeno, respectivamente. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES DE LA APATITA Es una forma compleja de fosfato clcico. Los iones fosfato y calcio pueden formar varias sales, algunas cristalinas y otras amorfas. Desde el punto de vista microscpico, la apatita est formado por pequeos cristales con unas dimensiones aproximadas de 5x10x25 nm. Los cristales biolgicos contienen otros iones adems de calcio y fosfato, como hidroxilo (OH-) y fluoruro (F-), por lo que se llaman hidroxiapatita y fluorapatita.

TIPOS POSIBLES DE FOSFATO CALCICO

SAL Fosfato dicido de calcio Fosfato monocido de calcio Fosfato octoclcico Fosfato triclcico Hidroxiapatita Fluorapatita

FORMULA Ca(H2PO4)2 Ca(HPO4) Ca8(PO4)4 (HPO4)2.5H2O Ca3(PO4)2 Ca10(PO4)6(OH)2 Ca10(PO4)6F2

Ca/P 0.5 1

1.33 1.5 1.67 1.67

continuacin

Las principales reacciones de la apatita son las de disolucin en medios cidos y la de intercambio de iones. Este aspecto es beneficioso, por convertir los tejidos calcificados en reguladores cido-base y electrolticos de los lquidos con los que estn en contacto (suero, saliva y fluido extracelular). Adems del pH, en la regulacin del equilibrio intervienen la PTH y la calcitonina. REACCIONES DE INTERCAMBIO Los cristales de apatita intercambian iones en contacto con: - disoluciones de fosfato clcico (intercambio isoinico) o de - otros iones que pueda integrarse en el cristal (intercambio heteroinico): Mg, Na, K, Pb, Sr (sustitutos del Ca).

PROTEINAS DE LOS TEJIDOS CALCIFICADOS

El colgeno constituye aproximadamente el 90 % de la protena total de los tejidos calcificados. Su estructura molecular contiene unidades de tropocolgeno, al igual que el colgeno de la piel y el tendn; sin embargo estas cadenas difieren en su contenido en hidroxiprolina y bresiduos glucdicos. El tropocolgeno de tejidos calcificados es de tipo I, y la fibra de colgeno es ms insoluble por tener un mayor nmero de enlaces entrecruzados entre residuos de hidroxilisina con lisinal o hidroxilisinal. Antes de mineralizarse, la distancia entre fibrillas es mayor que en los tejidos blandos lo que parece ser necesario para que el fosfato penetre en la red e inicie la mineralizacin. El 10 % proteico restante que completa la matriz orgnica

continuacin

El 10 % proteico restante que completa la matriz orgnica de los tejidos calcificados, corresponden a: proteoglicanos, sialoprotenas y protenas cidas (son ricas en Asp Y Glu). La elastina, la fibronectina, la oxitalina y las calbindinas son protenas muy vinculadas al ligamento periodontal. PROTEINAS ESPECIFICAS DEL HUESO - Colgeno, sialoprotena (ramificada y rica en Asp y Glu). - Osteocalcina o BGP (protena sea con gama-Glu) que tiene un gran contenido en gama-carboxiglutamato. - Osteonectina, es una fosfoprotena cida muy rica en aminocidos hidroxilados, Ser, Thr.

PROCESO DE CALCIFICACION

PRINCIPIOS FISICOQUMICOS: LA SOLUBILIDAD DEL HIDROXIAPATITO Y EL EQUILIBRIO ENTRE EL CRISTAL Y LOS IONES EN DISOLUCIN.-

El producto de solubilidad para la hidroxiapatita biolgica disuelta en una solucin isoinica (contiene Ca y fosfato) respecto al plasma es 50 veces mayor que el correspondiente a la hidroxiapatita pura (6.9 x 10-7 M2 frente a 13 a 13 x 10-9 M2) La concentracin srica de Ca2+ libre es aproximadamente de 1.5 mM, y la de HPO4= oscila entre 0.8 mM y 1.5 mM; con lo que el producto inico de estos iones en suero oscila entre 1.05 y 2 x 10-6 M2, lo cual convierte al suero en una disolucin sobresaturada de iones Ca2+ y HPO4= . Una situacin similar tiene la saliva.

continuacin

EL PAPEL DE LA MATRIZ ORGANICA COMO AGENTE EPITAXICO

Participa el colgeno como matriz general, y las especficas de cada tejido. Algunas protenas minoritarias de los tejidos calcificados (osteocalcina, glicoprotenas aninicas, amelogeninas) tienen grupos capaces de interactuar con el calcio, mientras que otras poseen grupos fosfato esterificando la protena. Por ello, pueden tambin participar en la regulacin de la calcificacin, tanto facilitando como dificultando el proceso

continuacin

Tambin existe una regulacin celular directa. Las mitocondrias de los osteoblastos y odontoblastos son especialmente ricas en calcio y fosfato, y estas clulas excretan vesculas ricas en estos iones, que pierden la membrana despus de la secrecin. Los iones liberados cristalizan como agujas o forman precipitados amorfos de fosfato clcico, que sirven de ncleos de cristalizacin o, por el contrario, revestir el cristal y as constituir un mecanismo inhibitorio del crecimiento.

GRACIAS