Adyuvantes inmunolgicos.

Determinantes en el balance
ecacia-toxicidad de las
vacunas contemporneas

Las vacunas constituyen uno de los logros ms importantes en

la historia de la medicina. El principal objetivo de la vacunacin
preventiva es la induccin de una respuesta inmune especca
contra un microorganismo patgeno !ue condu"ca a la
proteccin contra la in#eccin o la en#ermedad causada por
este y !ue pueda lograrse su total erradicacin

al principio las vacunas estaban #ormadas por

microorganismos atenuados o muertos $ no tan espec#icos y
algo inmunogenos%

&ueva generacin de vacunas basadas en antgenos

puri#icados sint'ticos o recombinantes $ms espec#icos y
menos inmunogenos % ( )adyuvantes$incrementan la potencia
calidad y duracin memoria%
*+u' son los adyuvantes,

Los adyuvantes $ del latn adjuvare( -ayudar.% son sustancias

de estructura !umica muy variada !ue se utili"an para re#or"ar
la respuesta inmune contra un antgeno administrado
simultneamente
/ropsitos de utili"acin0

como componente esencial de vacunas humanas o veterinarias

prolcticas o terap'uticas

/ara la produccin de anticuerpos poli y monoclonales

como herramientas para estudiar la respuesta in1amatoria en

biomodelos experimentales

% en ensayos toxicolgicos para evaluar respuestas de

hipersensibilidad
2lasi#icacin de los adyuvantes
3a sido muy di#cil lograr una ptima clasicacin de los
adyuvantes( debido a la gran diversidad de estos productos y a
!ue en muchos casos a4n no se conocen los mecanismos de
accin
5nmunoestimulantes activos

/rotenas portadoras

Adyuvantes tipo vehculo

2lasi#icacin en base a las naturale"a de
los adyuvantes
6el
Agentes tensoactivos
/roductos bacterianios
/roductos basados en aceites y emulsiones
Adyuvantes particulados
/rotenas de #usin
/rotenas lipop'tidas
5nmunomoduladores o inmunoestimulantes
2lasi#icacin basada por el mecanismo
de accin
/ropuesta por 7chijns
8% #acilitadores de la se9al 8 $presentacin de antgenos%
:% #acilitadores de la se9al : $coestimulacin%
;% #acilitadores de la se9al ; $polari"acin a <h8=<h:%
>s recientemente( ?@3agan y Aaliante clasicaron los adyuvantes en0
a% inmunopotenciadores $5/%
b% sistemas de liberacin
Estimulacin de la se9al 8

7e basa en el concepto de !ue la estimulacin lin#octica

depende de la presentacin antig'nica en los ganglios lin#ticos
regionales por medio de las c'lulas presentadoras de
antgenos $2/A%( #undamentalmente las c'lulas dendrticas.
los geles de aluminio y las emulsiones oleosas( se incluyen
dentro de este grupo
Estimulacin de la se9al :

La se9al : de activacin re!uiere la liberacin de citocinas en

#orma soluble o de mol'culas coestimuladoras de membrana
en las 2/A para potenciar la estimulacin de la respuesta
inmune especca
Aarios adyuvantes act4an por este mecanismo( como la
saponinas( algunas emulsiones y el hidrxido de aluminio( los
cuales producen citlisis
Estimulacin de la se9al ;

Las c'lulas de la inmunidad innata activadas son capaces a su

ve" de activar a los lin#ocitos < auxiliadores inactivados $<hB%(
polari"ando la respuesta inmune hacia un patrn <h8( <h:(
<hC( <#3 <h8D( <h:: o <reg( determinado por el perl de
citocinas !ue liberen y otros #actores
El hidrxido de aluminio y el >EFC sonadyuvantes con e#ecto
polari"ador hacia <h:( mientras !ue otros( como el mono#os#oril
lpido A $>/L%( derivado del L/7 de 7amonella minessota( y los
proteoliposomas de &eisseria meningitidis G polari"an hacia un
patrn <h8
Ha"ones para utili"ar adyuvantes en
vacunas
A% 5ncrementar la respuesta inmune especi#ica en diversas
poblaciones y lograr una e#ectiva proteccin contra diversas
en#ermedades
G% Eacilitar el uso de menores cantidades de antgeno en una
vacuna y as alcan"ar una mayor cobertura de personas
vacunadas.
2% Heducir las dosis de vacunas( mejorando su aceptacin por
las personas.
D% Dirigir la respuesta inmune para lograr mecanismos mas
e#ectivos contra determinadas en#ermedades.

&ing4n adyuvante cumple con todas las caractersticas( ya !ue

existen #actores !ue no dependen del adyuvante( sino del
antgeno y de la especie en la cual ser utili"ado. I
<oxicidad de los adyuvantes

Adems de la proteccin contra un m.o. patgeno la

estimulacin inducida por adyuvantes en el sistema inmune
innato y=o especi#ico puede propiciar tambi'n el desarrollo de
reacciones toxicas( debido a la liberacin de mediadores
biolgicamente activos.
Heacciones adversas locales
La in#lamacin local es la reaccin mas #recuente en el sitio de administracin.
/uede ser0
<ransitoria y leve
Duradera e intensa
7e mani#iesta con dolor local y eritema hasta #ormacin de granulomas(
!uistes( abscesos( ulceras y necrosis.
El e#ecto de deposito #avorece la migracin de c'lulas inmnocompetentes al
sitio de inoculacin y la liberacin de citosinas proin#lamatorias !ue
incrementan el reclutamiento celular.

La reaccin de Arthus se caracteri"a por la #ormacin de

complejos inmunes in#lamatorios entre los antgenos vacunales
o el adyuvante y anticuerpos preexistentes o componentes del
complemento. I
E#ectos txicos sist'micos

7on una consecuencia de la liberacin masiva de citosinas

proin#lamatorias( !ue llegan a sitios distantes a trav's de la
sangre
Hespuesta de #ase aguda
La inmunoestimulacion #armacolgica conlleva una serie de reacciones conocidas
colectivamente como HEA
Heacciones !ue incluyen0
Eiebre
2e#alea
Artralgia
>ialgia
Escalo#ros
>alestar general
5niciada por <&E-al#a( la 5L-8 y la 5L-J
7ndrome de escape vascular

Heaccin adversa seria se observa tras la administracin de 5L-

: y otras citosinas

2aracteri"ado por0
5ncremento de la permeabilidad vascular
Edema intersticial
3ipotensin arterial
2ongestin pulmonar
Anasarca en casos severos y #allo cardiovascular.
5nduccin o agravamiento de en#ermedad
autoinmunes

Existen evidencias experimentales de !ue un antgeno propio

administrado con un adyudante puede generar( en biomodelos
animales sensibles( una en#ermedad autoinmune.
Alergia

Aun!ue algunos adyuvantes( como los compuestos de

aluminio( inducen per#iles <h:( hasta la #echa no hay evidencia
de reacciones al'rgicas de importancia clnica
>odi#icacin del metabolismo heptico

La biotrans#ormacion de #rmacos por las en"imas del sistema

citocromo / KFB $2L/% se inhibe por la accin de una
respuesta in#lamatoria.
5nmunotoxicidad embrio-#etal

El balance de la respuesta <h8=<h: in#luye en el embara"o( ya

!ue la respuesta inmune materna tiene un per#il pre#erencial
<h: y la disminucin del per#il <h8

Al utili"ar altas dosis de 2p6 ?D&( un adyudante inductor de

respuestas <h8 en ratones gestantes resulto en un marcador
incremento de la resorcin #etal y de#ecto craneo#aciales.
Adyuvantes con registro sanitario para
uso en vacunas humanas profilcticas
Compuestos de aluminio
3idrxido de aluminio $Al$?3%;%
Eos#ato de aluminio $AlK$?3/?K%;%
7ul#ato #os#ato de aluminio $Al?3/?K7?K%
>ecanismo de accin0
E#ecto de depsito + e#ecto citoltico liberacin de cido 4rico y AD&
Estimulacion del in#lamasoma &alp;
5n#lamacin local
Eormacin de
granulomas
>io#ascitis macro#gica
5nduce polari"acin hacia
<h:
>EFC
Es una nano-emulsin de aceite en agua !ue contiene0
K(;M del aceite biodegradable de escualeno( estabili"ado por : sur#actantes no
inicos0
El <Neen OB
El 7pan OF $sorbitan trioleate%(
2on una #ase continua de tampn citrato de baja #uer"a inico.
Escasa toxicidad en humanos.
/ertenece a la #irma &ovartis y se utili"a en vacunas contra la in#luen"a 3F&8 y
3F&; $edad avan"ada%.
;-?-desacyl-K-monophosphoryl lipid A
Es un agonista del <LHK en las 2/A y estimula la polari"acin hacia <h8. 7e emplea en diversas vacunas
#ormando parte de los sistemas adyuvantes A7B8( A7B: A7BK( y en #orma sint'tica en el adyuvante H2F:C.
AE/L8P
Es un derivado de las vesculas de membrana externa de &eisseria
meningitidis sero grupo G.
5nduce una elevada respuesta inmune protectora basada en un patrn <h8(
con un excelente balance entre respuestas celulares y de anticuerpos( as
como un buen nivel de seguridad.
Adjuvant 7ystem BK $A7BK%
Es un adyuvante acuoso $FB Qg de >/L y FBB Qg de sales de aluminio% para la induccin
de respuestas protectoras tanto humorales como celulares( con la activacin de la
inmunidad innata a trav's de <LHK y un adecuado per#il de seguridad. Actualmente se
utili"a en la vacuna 2ervarix<>( contra el papiloma virus humano 3/A-8J=8O( y en la
EE&Drix( contra el virus de la hepatitis G $3GA% para pacientes hemodiali"ados.
Es un nuevo adyuvante tipo emulsin aceite en agua !ue contiene 8B(JC mg de
escualeno( 88(OJ mg de DL-Q-toco#erol $vitamina E% y K(OJ mg de polisorbato OB( tambi'n
perteneciente a 6laxo7mithRline y empleado en la vacuna /andemrix contra el virus de
la in#luen"a A=38&8 y en la /repandrix contra la in#luen"a A=3F&8.
Adjuvant 7ystem B; $A7B;%
Airosomas
7on liposomas !ue contienen componentes proteicos o lipdicos !ue #orman parte de la
envoltura de los virus #ormados por #os#olpidos( hemaglutinina del virus de la in#luen"a y
antgenos seleccionados. Las partculas de 5H5A tienen un tama9o promedio de 8FB nm y
mantienen la capacidad de penetrar las membranas tal y como lo hace el virus de la
in#luen"aS sin embargo( carece de la capacidad replicativa.
Los antgenos adsorbidos en la super#icie de 5H5A se internali"an y presentan por la va
endoctica dependiente del 2>3 de clase ll para la estimulacin de lin#ocitos < 2DKT(
mientras !ue los antgenos locali"ados en el interior del 5H5A pasan directamente al citosol
y son presentados por la va del 2>3 de clase l para la estimulacin de lin#ocitos < 2DOT.
Actualmente se utili"an en la vacuna Epaxal<>( contra el virus de la hepatitis A( y en la
5n#lexal<>( contra la in#luen"a.
>odicacin del
metabolismo heptico
La biotrans#ormacin de #rmacos por las en"imas del sistema
citocromo / KFB $2L/% se inhibe por la accin de una respuesta
in1amatoria y por la administracin del bacilo de 2almette 6uerin
$G26% y otras vacunas.

s. Henton et al. reportaron problemas con la

eliminacin heptica de teolina despu's de la aplicacin de

una

vacuna contra la in1uen"a como una evidencia de este e#ecto

Estas modi#icaciones bio!umicas y metablicas pueden tener

consecuencias #armacocin'ticas y #armacodinmicas cuando
los #rmacos !ue son aclarados en el hgado son administrados
en conjunto con E2A y otros potentes inmunoestimuladores y
vacunas.
5nmunotoxicidad embrio-#etal

El balance de la respuesta <h8=<h: in#luye en el embara"o(

7e ha reportado !ue la inyeccin de altas dosis de 2p6 ?D&(
un adyuvante inductor de respuestas <h8(

A pesar de esto( se necesitan nuevos estudios sobre la

alteracin del sistema inmune inducida por vacunas y
adyuvantes en gestantes( asunto !ue re!uiere especial
atencin por el incremento del uso de vacunas en mujeres en
edad #'rtil.
Del empirismo al diseo racional de
adyuvantes

6lenny y Ereund 3idroxido de aluminio

Exigencia de agencias reguladorasU tendencia a dese9o

racional

5nmunidad innata
<oxicidad local de adyuvante

E#ecto de deposito inmunoestimulacion pero asociado a

e#ectos de hipersensibilidad

El e#ecto de deposito puede modularse con adyuvantes

biodegradables y tama9os de partculas pe!ue9os

Eliminacion de epitopes !ue generen reacciones de

autoinmunidad
2?&2LV75?&E7

A pesar de DB a9os de uso de adyuvantes

Aun!ue los 4ltimos avances en la inmunologa Wen especial los
relacionados con la inmunidad innata( su activacin y cmo
#uncionan
han permitido algunos avances( este sigue siendo uno de los
mayores retos en el campo de las investigaciones en vacunas.

Aun existen problemas del papel de los adyuvantes

<oxicidad principal problema

5nvestigaciones toxicolgicas son escasas
>uchos a9os de investigacin y se descartan