2CINHIBEN2014

Anlisis cintico de la inhibicin
enzimtica, inhibicin competitiva,

no competitiva y acompetitiva,
inhibicin irreversible, frmacos
como inhibidores, antimetabolitos
Mg. Q.F. GLORIA GORDILLO ROCHA
22 de Abril del 2014 2da clase

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
Universidad del Per , Decana de Amrica
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA
Departamento Acadmico de Bioqumica
Escuela de Farmacia y Bioqumica
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FARMACIA Y BIOQUMICA - UNMSM.
BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
2
Los sistemas de regulacin activos tienden a
economizar medios. Una ruta completa puede ser
controlada por una nica enzima. Ese mecanismo
simplificador es un elemento bsico. Muchas rutas
son controladas por una nica enzima. La efectivi-
dad de ese nico mecanismo regulador aumenta si
esa enzima reguladora es a la vez la etapa limitante
de la ruta completa.
Inhibicin enzimtica

Existen tres mecanismos que hacen que una enzima michaeliana,
no reguladora, pueda ver inhibida su actividad por la unin con
una molcula llamada inhibidor. Se trata de las inhibiciones
competitiva, no competitiva y acompetitiva. Los anlisis cinticos
de estas enzimas en ausencia y en presencia de los inhibidores
permiten distinguir estos tres tipos.

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BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
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Estos inhibidores, son metabolitos que aparecen al final de la
ruta metablica en que est integrada la enzima. Este
mecanismo que se produce en un producto final (o prximo
al fin de la ruta) se conoce como retroalimentacin o regulacin
por producto final, y es uno de los ms frecuentes mecanismos
por losque se puede controlar el flujo a travs de una va
metablica.
Mltiples molculas e iones disminuyen, tambin,
la actividad de una enzima de forma irreversible (p.
ej., metales pesados)
5
La actividad enzimtica puede ser disminuida o eliminada por la
accin de ciertas sustancias a las cuales se les conoce con el
nombre de inhibidores enzimticos. Mediante el uso de
inhibidores enzimticos se ha obtenido informacin muy valiosa
sobre la conformacin del centro activo de algunas enzimas.
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BIOQUMICA I
Los inhibidores enzimticos son molculas
que se unen a las enzimas y disminuyen su
actividad. Ya que el bloqueo de una enzima
puede matar un organismo patgeno o
corregir un desequilibrio metablico, muchos
medicamentos actan como inhibidores
enzimticos. Tambin son usados como
herbicidas y pesticidas.
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BIOQUMICA I
Inhibidor: Efector que hace disminuir la actividad
enzimtica, a travs de interacciones con el centro activo u
otros centros especficos (alostricos).
Esta definicin excluye todos aquellos agentes que inactivan a
la enzima a travs de desnaturalizacin de la molcula enzimtica

De esta forma, habr dos tipos de inhibidores segn el lugar de
accin:
I. Isostricos: ejercen su accin sobre el centro activo
II. Alostricos: ejercen su accin sobre otra parte de la
molcula, causando un cambio conformacional con
repercusin negativa en la actividad enzimtica.
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BIOQUMICA I
Los inhibidores isostricos pueden ser de dos tipos:
1. Inhibidor reversible: Se unen a la enzima de forma
no covalente estableciendo un equilibrio con la
enzima libre y diferentes tipos de inhibiciones son
producidas dependiendo en si el inhibidor se une a
la enzima, al complejo enzima sustrato o a los dos.
E + I EI
2. Inhibidor irreversible: modifica qumicamente a la enzima:
E + I E
ES + I
ESI
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BIOQUMICA I
Caractersticas
Disminuir o bloquear la velocidad de reaccin,
unindose a la enzima.
Son especficos.
Alteran grupos importantes para la funcin cataltica,
o Alteran ligeramente la conformacin de la enzima
sin llegar a desnaturalizarla.
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BIOQUMICA I
Mediante el uso de inhibidores enzimticos se ha
obtenido informacin muy valiosa sobre la
conformacin del centro activo de algunas
enzimas.
Ciertos metales como el plomo, mercurio y
arsnico inhiben enzimas que tienen en su centro
activo grupos SH libres.
El proceso de inhibicin enzimtica es til para
comprender los mecanismos de farmacolgica de
algunos compuestos o medicamentos.
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BIOQUMICA I
Muchas molculas de medicamentos son inhibidores
enzimticos, por lo que su descubrimiento y mejora es
un campo de investigacin activo en la bioqumica y la
farmacologa. Un inhibidor enzimtico medicinal es
juzgado a menudo por su especificidad (su carencia de
unirse a otras protenas) y su potencia (su constante de
disociacin, la cual indica la concentracin necesaria
para inhibir a la enzima). Una alta especificidad y
potencia asegura que el medicamento va a tener pocos
efectos secundarios y as su toxicidad baja.
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BIOQUMICA I
Los IE
la regulacin del metabolismo. p.e las enzimas
en una ruta metablica pueden ser inhibidas por
los productos resultantes de sus respectivas va.
Este tipo de contra reaccin retarda el flujo a
travs de la va cuando los productos comienzan
a acumularse y es una manera importante de
mantener la homeostasis en una clula.
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BIOQUMICA I
. Esto puede ayudar a controlar enzimas que
pueden ser dainas para la clula, como las
proteasas o nucleasas; un buen ejemplo es el
inhibidor de la ribonucleasa, que se une a esta
enzima en una de las interacciones protena
protena ms fuertes conocidas. Inhibidores
enzimticos naturales tambin pueden ser
venenos y ser usados como defensa en contra
de depredadores o una forma de matar a la
presa.
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BIOQUMICA I
Inhibicin. Tipos
Inhibicin Permanente(irreversible)
Unin del inhibidor de manera irreversible por enlaces
covalentes, con la enzima provocando una modificacin
en su estructura qumica de los residuos esenciales de los
aminocidos de los grupos ubicados en los centros de
fijacin y sitio activo. Ejemplo: el iodoacetato reconoce
grupos SH y OH y envenena la cistena.
Irreversibles: se dan en los denominados zimgenos o
proenzimas, que son enzimas que se producen en forma
activa. Por hidrlisis parcial, se transforman en forma
activa. As sucede con las enzimas digestivas: pepsina,
tripsina y quimotripsina, que se secretan como
pepsingeno, tripsingeno y quimotripsingeno.
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BIOQUMICA I
Inhibicin reversible
La unin del inhibidor a la enzima es temporal. Al
quitar el inhibidor del medio se recupera la
actividad.
Para distinguir si la inhibicin es reversible o no, se
somete a dilisis el complejo E-I; si la actividad no se
restablece, la inhibicin es permanente.
Los inhibidores reversibles se unen a la enzima con
interacciones no covalentes tales como los puentes de
hidrgeno, interacciones hidrofbicas y enlaces
inicos.
Los enlaces dbiles mltiples entre el inhibidor y el
sitio activo se combinan para producir una unin
fuerte y especfica. Reversibles: El complejo EI se
forma por uniones no covalentes. Puede disociar
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BIOQUMICA I
Tipos de inhibicin reversible pueden ser clasificados
como:
El inhibidor se fija al centro activo de la enzima
libre, impidiendo la fijacin del substrato: Inhibicin
Competitiva
El inhibidor se fija a la enzima independientemente
de que lo haga o no el substrato; el inhibidor, por
tanto, no impide la fijacin del substrato a la
enzima, pero s impide la accin cataltica:
Inhibicin No Competitiva
El inhibidor se fija nicamente al complejo enzima-
substrato una vez formado, impidiendo la accin
cataltica; este tipo se conoce como Inhibicin
Anticompetitiva
Mixtos.

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BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
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La inhibicin competitiva se caracteriza por que el
inhibidor es una molcula muy parecida al sustrato. Esta
similitud es la que permite la accin inhibidora, ya que el
inhibidor es capaz de ocupar el centro activo, con la
consiguiente disminucin de la actividad cataltica. En
efecto, para un momento dado, un cierto nmero de
molculas tienen su centro activo ocupado con otra
molcula distinta del sustrato. La inhibicin ser mayor o
menor en funcin de la concentracin de sustrato e
inhibidor.
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Esta inhibicin es competitiva, ya que sustrato e
inhibidor compiten por el mismo centro de
unin. Adems, es reversible, pues un incremento
relativo de sustrato disminuir la ocupacin del
centro activo por el inhibidor. Desde un punto de
vista cintico, esta inhibicin se manifiesta por
aumentar el valor de la Km, y pasa a llamarse Km
aparente.
Inhibicin Competitiva
I y S compiten por sitio cataltico.
Por lo general, el inhibidor
competitivo es un anlogo
qumico o derivado del
substrato no metabolizable del
verdadero sustrato.
Acta slo aumentando el K
m

(K
m app
) para S.
V
m
permanece inalterable
- Las fijaciones de substrato e
inhibidor son mutuamente
exclusivas
A muy altas concentraciones de
substrato desaparece la inhibicin
El inhibidor es tan especfico
como el substrato

K
s
k
3
E + S E-S E + P
+
I
K
I
EI
Se define una constante de
equilibrio de disociacin del
inhibidor:

Ki = [E] [I]
[EI]
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BIOQUMICA I
V
max
igual
K
M
diferente
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BIOQUMICA I
Medicamentos antivirales efectivos contra el H1N1, el
Oseltamivir y el Zanamivir, son inhibidores competitivos de la
Neuraminidasa y son particularmente efectivos en las
primeras 48 horas, antes de que el virus logre liberarse de
sus clulas huspedes inciales e infectar otras clulas.
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Antibiticos
Insecticidas
Hervicidas
Venenos
Diferentes Medicamentos
Dolor
Inflamacin
Infecciones virales
Cncer
Inhibicin
enzimtica
Malonato Deshidrogenasa del cido succnico
Sulfas Infecciones microbianas
Antihipertensores: Captopril y Enalopril
Alopurinol Controla la gota
Fluoruracilo Cncer
Inhibidores Competitivos
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BIOQUMICA I
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Figura 9. Malonato: un inhibidor competitivo de la enzima succinato deshidrogenasa.
Uno de los ejemplos que mejor tipifica la inhibicin
competitiva es la producida en la enzima succinato
deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la reaccin del
ciclo de Krebs por la que el succinato se convierte en
fumarato, y es una flavoprotena cuyo grupo prosttico
(FAD) acta como aceptor de los hidrgenos
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la adicin de malonato a preparaciones in vitro
de msculo esqueltico inhibi la oxidacin del
piruvato, lo que indicaba que la transformacin
del succinato en fumarato debera ser una de
las reacciones que interviniesen en la oxidacin
del piruvato. Posteriormente, se demostr que la
inhibicin de la oxidacin aerbica del piruvato
por el malonato produca una acumulacin de -
cetoglutarato y de succinato.
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Un inhibidor no competitivo no se une a la enzima a
nivel del centro activo, sino en algn otro lugar de
la molcula. Por tanto, un aumento de
concentracin de sustrato no desplaza al inhibidor.
Estas inhibiciones se caracterizan por una disminucin
de la velocidad mxima.
El inhibidor se une a la enzima, disminuyendo su
actividad cataltica
Inhibicin No Competitiva
I se une tanto a la enzima
como al complejo E-S.
K
m
no se altera (K
I
= K
m
).
V
m
vara. Disminuye a
medida que aumenta [I].
I, podra impedir la
conformacin de centro
cataltico.
No puede ser superada
aumentando [S].
K
s
k
3
E+S E-S E+P
+ +
I I

EI+S ESI
K
s
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BIOQUMICA I
La presencia del I hace que decrezca la v
mx
(es
decir, no puede ser compensada su presencia por
elevadas [S]) pero la K
m
aparente no vara (o sea,
que a la misma [S] se alcanza la 1/2 v
mx
correspondiente a la presencia del inhibidor). En
realidad la afinidad de E por S s ha disminuido
realmente (aunque no "aparentemente").
Algunas E que poseen un grupo -SH esencial, SON
INHIBIDAS NO COMPETITIVAMENTE por iones de metales
pesados (la enzima requiere esos grupos -SH intactos para su
actividad normal). El agente quelante EDTA (tetra-acetato de
etilen-diamida) se une reversiblemente al Mg
2+
y a otros
cationes divalentes, e inhibe as de modo no competitivo a
algunas E que precisan esos iones para su actividad.

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El inhibidor NO se une al sitio activo
NO se puede revertir con un exceso de
sustrato
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BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
INHIBICION NO COMPETITIVA
Inhibicin no-competitiva. El agente inhibidor forma un
complejo con la enzima, el cual impide parcial o
totalmente la interaccin de la enzima con su sustrato.
Esta interaccin puede ser:
Reversible o irreversible, pero en cualquier caso no es
vencible por aumento de la concentracin de sustrato.
Producida por intermediarios del metabolismo que son
muy reactivos que inactivan irreversiblemente a la
enzima, ya sea debido a la unin covalente a la protena
(sistema del P450 : Cloranfenicol) o al grupo HEM
(citocromo P450 : etinil-estradiol, secobarbital, SKF-
525A).
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BIOQUMICA I

Inhibicin acompetitiva

Hace no muchos aos se encontr este tercer
tipo de inhibicin, que se caracteriza por que
el inhibidor se une al complejo
enzima/sustrato, impidiendo la actividad.
Estas enzimas ven modificadas su Km y su
Vmx
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Inhibicin Acompetitiva El inhibidor slo puede
fijarse al complejo ES; el complejo ESI no es
productivo
I slo se une al complejo E-S.
I no se une al centro activo
sino a cualquier otro sitio.
No se puede superar la
inhibicin aumentando la
[S].
K
m
es ms pequeo
(aparente afinidad)

K
s
k
3
E + S E-S E + P
+
I
k
I

ESI
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BIOQUMICA I
Cinticas de Inhibicin
Competitivo
V
max
igual
K
M
diferente
No competitivo
V
max
diferente
K
M
igual
No inhibitor
1
V
1/[S]
0
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BIOQUMICA I
Inhibicin acompetitiva
I
El inhibidor se une a una SUBUNIDAD reguladora
La subunidad cataltica
une al sustrato y
cataliza la reaccin
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BIOQUMICA I
Activacin Enzimtica
Cuando un ligando (soluto, compuesto) en el
medio de reaccin, aumenta la eficiencia con
que una enzima cataliza una reaccin o
proceso.

Tipos:
Activacin enzimtica esencial.
Activacin enzimtica no esencial.
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BIOQUMICA I
Activacin Enzimtica Esencial
Activador (A) es imprescindible para la
enzima.
En su ausencia no hay actividad de la
enzima.
Puede ser un segundo sustrato.
La enzima Hexoquinasa tiene dos
sustratos: glucosa y ATP-Mg.
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BIOQUMICA I
puede ser un metal. El metal interacciona con S,
o con la E, o puede pre-existir ya ligado a la
enzima.
Carboxipeptidasa: Zn
+2
ligado fuertemente a
la enzima.
Hexoquinasa: Mg
+2
ligado a sustrato ATP.
Enzimas dependientes de K
+
: K
+
interacciona
directamente con la enzima como si fuera un
sustrato y luego el K
+
se desliga de la enzima.

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BIOQUMICA I
COO
-
CH
2
CH
2
COO
-
FAD FADH
2
COO
-
CH
CH
COO
-
Succinato
Fumarato
SDH
Succinato deshidrogenasa
COO
-
CH
2
COO
-
Malonato
COO
-
C O
CH
2
COO
-
Oxalacetato
Inhibidores
competitivos
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COO
-
CH
2
CH
2
COO
-
Succinato
COO
-
C O
CH
2
COO
-
Oxalacetato
Inhibidores competitivos
como nalogos estructurales
del substrato
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N
N
N
N
H
2
N
N
C NH
O
C H
COO
-
CH
2
CH
2
CO OH
CH
3
n
c. Flico
Methotrexate
N
N
N
N
OH
H
2
N
N
C NH
O
C H
COO
-
CH
2
CH
2
CO OH
H
n
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BIOQUMICA I
O
HOCH
2
OH
N
O
NH
2
OH
O
HOCH
2
OH
N
O
NH
2
OH
Citidina
Citosina
arabinsido
Anlogos de
nuclesido
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BIOQUMICA I
Un paso ms all en el desarrollo de inhibidores potentes
es el concepto de Anlogo de Estado de Transicin (AET)
- El inhibidor no es estrictamente anlogo del substrato,
sino del Estado de Transicin de la reaccin.

- La afinidad de las enzimas por los AET es enorme, del
orden nM o pM, con lo que la fijacin es tan fuerte que
puede considerarse irreversible
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BIOQUMICA I
Angiotensingeno
Angiotensina I
DRVYIHPFHL
Angiotensina II
DRVYIHPF
HL
Renina
Enzima convertidora
de Angiotensina, ECA
Hipotensin,
hipovolemia,
ortostatismo
Aumento de la presin arterial
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BIOQUMICA I
C O
HN
CH COO
-
R
C H R'
NH
C
-
O
C
HO
+
Zn
2+

+
Zn
2+

C O
N
CH COO
-
C H
3
C H
C
H
-
S
H
Anlogos de Estado de Transicin: Captopril
Estado de transicin
de la ECA
Captopril
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BIOQUMICA I
Inhibicin Irreversible
- Los inhibidores irreversibles reaccionan con un grupo
qumico de la enzima, modificndola covalentemente

- Su accin no se describe por una constante de equilibrio K
i
,
sino por una constante de velocidad k
i
:
E + I E
- A diferencia de la inhibicin reversible, el efecto de los
inhibidores irreversibles depende del tiempo de actuacin
del inhibidor.

- Los inhibidores irreversibles son, por lo general, altamente
txicos.
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BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
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La actividad cataltica de una enzima se basa en la
capacidad de reordenar los enlaces covalentes de las
molculas que participan en la reaccin catalizada por la
enzima, disminuyendo de esta manera la energa de
activacin y, por lo tanto, acelerando la velocidad de la
reaccin en la que participa. Esto se consigue debido a
las interacciones que se producen entre las molculas
que van a reaccionar y los grupos funcionales del centro
activo de la enzima.
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La inhibicin irreversible se produce cuando los grupos
esenciales para la actividad de la enzima se destruyen o se
combinan mediante enlaces covalentes estables con ciertas
sustancias que actan como inhibidores irreversibles. En
este caso, el inhibidor inactiva de forma permanente la
enzima actuando como un verdadero veneno enzimtico.
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BIOQUMICA I
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Aunque estos inhibidores no intervienen en el
funcionamiento y en el control normal de la actividad de los
organismos vivos, sin embargo, adquieren su importancia,
ya que el uso de ciertos inhibidores ha permitido conocer la
estructura del centro activo de algunas enzimas y tambin
ha conribuido al desarrollo de frmacos con los que con-
trolar algunos procesos patolgicos.

Figura 8. Inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por aspirina.
Inhibidor Irreversible
Fluorofosfato de diisopropilo
(DFP)
Acetilcolinesterasa
Acetilcolina
Acetato + Colina
(DFP)
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BIOQUMICA I
Inhibidor Irreversible
Malatin

Acetilcolinesterasa
Tripsina
Elastasa
Fosfoglucomutasa
Cocoonasa (larvas de
gusanos de seda

(DFP)
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BIOQUMICA I
Algunos tipos de inhibidores irreversibles
1. Reactivos de grupos -SH

2. Organofosfricos

3. Ligandos de metales

4. Metales pesados
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BIOQUMICA I
Reactivos de grupos -SH, 1
(a) Agentes alquilantes
E
SH
E
S CH
2
COO
-
ICH
2
COO
-
IH
Yodoacetato
(b) Compuestos insaturados
N CH
2
CH
3
O
O
E
SH
E
S
N CH
2
CH
3
O
O
N-Etil maleimida (NEM)
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BIOQUMICA I
Reactivos de grupos -SH, 2
(c) Formadores de mercptidos
HOHg COO
-
E
SH
E
S Hg COO
-
p-Hidroximercuribenzoato
(d) Oxidantes

Promueven la oxidacin de dos tioles a un disulfuro
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BIOQUMICA I
Organofosfricos
CH CH
2
OH
Ser
P F O
CH
CH
H
3
C CH
3
CH
3
H
3
C
CH CH
2
O P O
CH
CH
H
3
C CH
3
CH
3
H
3
C
Ser
DFP:
diisopropil
fluorofosfato
- Actan sobre enzimas sernicas
- nicamente sobre la Ser activa
- Insecticidas: Parathion, Malathion
- Inhibidores de la Acetilcolinesterasa
- Neurogases
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BIOQUMICA I
Ligandos de coordinacin de metales
Es el caso del ion cianuro, CN
-

Se fija con gran afinidad a la sexta posicin de coordinacin
del Fe hemnico, impidiendo toda modificacin posterior.

Por ello acta sobre sistemas de Fe hemnico con la sexta
posicin de coordinacin libre, como la citocromo oxidasa,
de lo que deriva su elevadsima toxicidad
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BIOQUMICA I
Substratos suicidas (Inhibidores activados enzimticamente)
-Son inhibidores irreversibles, poco reactivos hasta que se
unen al sitio activo de un enzima especfica.
Se usan para obtener nuevos agentes farmaceuticos,
en el llamado el diseo racional de frmacos
Suelen ser muy efectivos y con pocos efectos secundarios
Se trata de molculas que se unen al centro activo de manera
especfica, igual que el substrato o los inhibidores competitivos
- Una vez unidos al centro activo, la enzima transforma la
molcula en una especie qumica muy reactiva que modifica
covalentemente a la enzima, inactivndola
- Tienen por tanto (a) la especificidad del inhibidor competitivo
y (b) la potencia de los inhibidores irreversibles
Ejemplo: difluorometilornitina para tratar la enfermedad
del sueo africana (tripanosomiasis africana)
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BIOQUMICA I
E + I EI EI* E + I*
Modo de accin de los inhibidores suicidas
1 2 3
1. El inhibidor se fija a la enzima igual que el substrato o un
inhibidor competitivo convencional

2. La accin cataltica de la enzima convierte al inhibidor I
en una especie altamente reactiva I*

3. I* modifica covalentemente a la enzima, inactivndola
de forma definitiva al igual que un inhibidor irreversible.
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BIOQUMICA I
Ejemplos de inhibidores suicidas, 1
- Sistema de la b-lactamasa bacteriana
La utilizacin masiva de antibiticos b-lactmicos (penicilinas,
sus derivados semisintticos y cefalosporinas) ha conducido a
la aparicin de resistencias a los mismos.

Los microorganismos resistentes a estos antibiticos lo son por
producir una enzima, la b-lactamasa, que inactiva a los antibi-
ticos b-lactmicos.
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BIOQUMICA I
R CO NH
S
N
O
CH
3
CH
3
COO
-
R CO NH
S
HN
CH
3
CH
3
COO
-
C O
O
-
b-Lactamasa
Penicilina (activa)
c.peniciloico (inactivo)
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BIOQUMICA I
Muy a menudo los preparados de penicilinas o penicilinas
semisintticas se formulan aadiendo un inhibidor suicida
de la b-lactamasa, el cido clavulnico
O
N
O
COO
-
C
CH
2
OH
H
b-Lactamasa
O
HN
COO
-
C
CH
2
OH
H
C
O
O
-
O
HN
COO
-
C
CH
2
OH
H
C
O
O CH
2
CH
Ser
Esta molcula
reacciona con la
serina activa de la
b-lactamasa,
produciendo su
inactivacin
c.clavulnico
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BIOQUMICA I
Ejemplos de inhibidores suicidas, 2
- Sistema de la monoamino oxidasa (MAO) cerebral
Los estados depresivos, en general, estn relacionados con un
descenso en la concentracin de neurotransmisores adrenrgicos
(dopamina, noradrenalina, etc.) en determinadas regiones del
cerebro.

Una de las enzimas encargadas de la degradacin de estos
neurotransmisores es la monoamino oxidasa (EC 1.4.3.4).

Por tanto, la inhibicin de la monoamino oxidasa se emplea como
teraputica de los estados depresivos. Se han desarrollado muchos
inhibidores suicidas de la MAO
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BIOQUMICA I
HO
HO
CHOH CH
2
NH
2
O
2
+ H
2
O
NH
3
+ H
2
O
2
HO
HO
CHOH CHO
Noradrenalina
Dihidroxifenilglicol
Monoamino
oxidasa
La MAO es una flavoprotena:
tiene un grupo prosttico
flavnico (FAD) fundamental
para la catlisis. Los inhibidores
suicidas de la MAO inactivan
al cofactor FAD.
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BIOQUMICA I
HC C CH N
+
CH
3
CH
3
N
N
NH
N
H
3
C
H
2
C
O
O S E
R
N
N
NH
NH
H
3
C
H
2
C
O
O S E
R
CH
CH CH N
+
H
3
C
H
3
C
Flavina
Flavina modificada
N,N dimetil
propargilamina
(pargilina)
Inhibicin suicida de la
MAO mediante Pargilina
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BIOQUMICA I
Bioqumica Mathews, van Holde y Ahern. Addison Wesley 2002
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BIOQUMICA I
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BIOQUMICA I
Estos compuestos entre ellos muchos frmacos
prolongan la accin farmacolgica de las drogas y
aumentan su vida media en el plasma.
Las enzimas biotransformantes poseen baja especificidad
de sustrato
Ellas pueden metabolizar varios sustratos con distinta
eficiencia y ser inhibidas por diversos compuestos entre
ellos los frmacos, de acuerdo a las leyes de la inhibicin
de enzimas.

INHIBIDORES: FARMACOS
25/05/2014 66
BIOQUMICA I
INHIBICION COMPETIVA
El agente inhibidor de la actividad enzimtica en este caso
puede ser:
Sustrato de la enzima (morfina y diazepam).
Compuesto que se une al sitio activo del sustrato pero no es
metabolizado por la enzima (anfetamina no es metabolizada
por la MAO pero inhibe el metabolismo a travs de la MAO
de tiramina).
Este tipo de inhibicin puede ser superada, aumentando la
concentracin del sustrato.
La estatinas son ejemplos de inhibidores competitivos. Son
anlogos estructurales del sustrato de la HMG Co A reductasa
enzima reguladora de la sntesis del colesterol
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BIOQUMICA I
El plomo es un ejemplo de inhibidor no
competitivo. Forma enlaces covalente con los
grupos sulfhdrilos de la cisteina en las
protenas. Reacciona con la ferroquelatasa,
enzima que incorpora hierro a la sntesis del
grupo hemo de la hemoglobina y otras
hemoprotenas.

25/05/2014 68
BIOQUMICA I
CONSECUENCIAS CLNICAS DE LA INHIBICIN
METABLICA

La inhibicin provoca un aumento de la vida media del
frmaco o del compuesto endgeno cuyo metabolismo
es inhibido, lo cual conlleva a un aumento de la
actividad farmacolgica.
La administracin de frmacos inhibidores del
metabolismo de compuestos endgenos, produce las
respuestas farmacolgicas correspondientes a:
La acumulacin de tales compuestos endgenos, como
es lo que ocurre con los inhibidores de la
acetilcolinesterasa, la MAO y la dopa-descarboxilasa.
La falta de formacin del producto final: inhibidores de
la xantina-oxidasa.

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BIOQUMICA I
25/05/2014
BIOQUMICA I
70
5 de las 10 mas utilizadas drogas
medicamentosas son inhibidores enzimticos.
La penicilina y la amoxicilina inhiben la sntesis
de las paredes bacterianas.(Beta lactamasa)
El captopril, enalapril y el lisinopril
(hipotensores) inhiben la enzima convertidora
de angiotensina impidiendo la formacin de
angiotensina II a partir de la angiotensina I.

1 Cuales son las principales formas de inhibicin
enzimtica? Describa cada una de ellas con
grficos y ecuaciones.
2 Que caractersticas tendra un inhibidor
competitivo? Y uno no-competitivo?
3 Mencione la importancia biolgica del
fenmeno de la inhibicin enzimtica.
4 Esquematice un protocolo para evaluar
a) la presencia de un inhibidor
reversible/irreversible,
b) determinar el tipo de inhibicin reversible

25/05/2014 71
BIOQUMICA I

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Anlisis cintico de la inhibicin

enzimtica, inhibicin competitiva,

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