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MANEJO DEL CANCER DE CUELLO

UTERINO INVASOR.
NUEVAS DROGAS Y TRATAMIENTOS.
Dr. Carlos Garbino
SLACOM
Caracas. Venezuela.
2007

FACTORES PRONOSTICOS PARA SOBREVIDA
Y TIEMPO A LA PROGRESION.
. EDAD
. STATUS GANGLIOS
AORTICOS.
. STATUS GANGLIOS
PELVICOS.
. GRADO TUMORAL.
. RAZA.

. ESTADO FISICO PS.
. TAMAO TUMORAL.
. ESTADIO CLINICO.
. EXTENSION PELVICA
BILATERAL.

CANCER DE CERVIX. NCI ALERT 1999
RT-QT COMBINADA.
TRIAL RT Gy BQT Gy QT S.-SLE

RTOG 90-01 45 20-40 5FU-DDP E.S.
GOG 123 45 20-30 DDP sem E.S.
SWOG 8797 49-45 N/A 5FU-DDP E.S.
GOG 85 55-60 20-40 5FU-DDP E.S.
HU
GOG 120 55-60 20-40 DDP-5FU E.S.
DDP
HU

CANCER DE CERVIX LOCALMENTE
AVANZADO.
ESTADIOS IIB III A/B IV A
TRATAMIENTO STANDARD:
RADIO-QUIMIOTERAPIA
RT EXTERNA + QT CON DDP 40mg/m2/Sem +
BRAQUITERAPIA INTRACAVITARIA
Reduccin del Riesgo Relativo de muerte en 50 %
debido a la disminucin del fallo local y plvico as
como el descenso de la incidencia de metstasis a
distancia.

E IB2 > 4 cm. Bulky. E IIA > 4 cm. Bulky.
OPCIONES TERAPEUTICAS:

QT NEOADYUVANTE SEGUIDA DE
CIRUGIA O DE RADIO-QUIMIOTERAPIA.
HISTERECTOMIA RADICAL + LINFADENEC-
TOMIA + TRAT. POST. INDIVIDUALIZADO.

Presentan factores de riesgo quirrgicos y patolgicos
que ocasionan gran aumento del riesgo de recidiva.

RESULTADOS GOG ESTADIFICACION
QUIRURGICA Y QUIMIO-RADIOTERAPIA:
DDP semanal.
4 AOS PFS OS

E II

64.2 %

68.1 %

E III

51.4 %

55.4 %
Estadificacin
sin ciruga. Con
TAC-RNM.

37.7 %
Gynecol Oncol

42.7 %
2007;105:427-433.
ESTADIFICACION - PRECISIONES.
IMPRESCINDIBLE PARA TRATAMIENTO.
TNM UICC/AJCC-. FIGO.
PROBLEMA: sospecha de ganglios metastsicos.
Se recomienda Puncin con Aguja Fina.
Dificultades tcnicas; no siempre realizable.
TAC brinda buena orientacin diagnstica.
RNM es considerada mejor que la TAC para
determinar la extensin plvica.

JCO 2006;24:5687-5694. J Comput Assist Tomogr 2004;28:620-627.

PET FDG EN CANCER DE CUELLO
Mayor sensibilidad para detectar metstasis.
Revisin de 15 estudios publicados para evaluar
extensin del cncer de cuello:
< Sensibilidad y Especificidad para detectar metstasis
en ganglios peri-articos: 0.84 y 0.95.
< Para metstasis en ganglios pelvianos: 0.79 y 0.99.
# Son resultados superiores a los de la RNM que tiene:
Sensibilidad de 0.72 y Especificidad de 0.96.
Esta diferencia se confirm en estudio prospectivo.
J Gynecol Cancer 2005;15:701. Semin Nucl Med 2006;36:93. Gynecol Oncol
2005;97:183. Cancer 2006;106:914-922.

PET EN CANCER DE CUELLO.
Por la superioridad del PET sobre la RNM y la TAC
para detectar metstasis ganglionares, se recomienda
para una estadificacin correcta de las metstasis
ganglionares en cncer de cuello uterino su
realizacin, cuando no exista evidencia de ganglios
metastasiados por los otros mtodos mencionados.
PET-CT ms sensibilidad que PET para detectar me-
tstasis ganglionares < 5 mm.
US Dept of Health and Human Services.Decision Memo for PET- CT for
Brain, Cervical....http://cms.hhs.gov/mcd/viewdecisionmemo.asp?id=92.
ASCO 2007; Abst 5587.

LINFADENECTOMIA PARA-AORTICA LAPAROSCOPICA
Correlacin Histopatolgica y con PET-CT.
. Abordaje extraperitoneal en C. Crvix localmente avanzado.
. Realizada previamente a quimio-radioterapia convencional.
. 12 pacientes: sin evidencias de metstasis ganglionar por
TAC.
. 18 % PET-CT positivo previo a la linfadenectoma.
. 18 % (2/11) con evidencia AP de metstasis ganglionares.
Slo 1 de ellos tena PET-CT positivo.
. Slo uno de los con PET-CT + fueron metstasis en la AP.
. PET-CT: Sensibilidad 50 %. Especificidad 89 %.
. Esta linfadenectoma aumenta la precisin en detectar G +.
ASCO 2007; Abst 5014.
HIPOXIA CANCER DE CERVIX.
< Hipoxia en tumores slidos:
Resistencia a la actividad de trat. con citostticos.
Resistencia a la injuria del DNA causada por las
radiaciones ionizantes.
Reduccin de la sensibilidad a la QT y RT por
mecanismos indirectos por cambios protemicos y
genmicos.
Aumento de la degradacin de la membrana basal,
aumento del potencial metastsico, prdida de
apoptosis, angiognesis catica=resistencia tumoral.

HEMOGLOBINA CANCER DE CERVIX.
Niveles disminudos de HB durante el tratamiento predicen
aumento de recidiva tumoral y menor sobrevida.
Hipoxia (tensin de O2 < 10 mmHg) se asocia a menor
sobrevida y sobrevida libre de enfermedad,
aumento de recurrencias y a menor control loco-regional del
cncer de crvix. Se asocia a prdida de la protena pro-
apopttica Apaf-1
El uso de EPO para mantener nivel de Hb en 12 gr/dl
y mejora de la anemia, puede aumentar la eficacia de la RT y
de la QT, en quienes tenan anemia por el cncer o por el
tratamiento. Compensar niveles de Fe srico.

Gynecol Oncol 2004;94:485-501. ASCO 2007; Abst 5046

QUIMIOTERAPIA CANCER DE CERVIX
AVANZADORECIDIVADOMETASTASICO.
MONO-QT: DDP 50 mg/m2 c/3S es eleccin teraputica.
PQT : combinaciones de 2, 3 y 4 drogas.

< Mejoras en Sobrevida Libre de Progresin.
< Slo TOPOTECAN + DDP demostraron mejora en la
Sobrevida Global, en pacientes con prolongado intervalo
libre de enfermedad a partir del tratamiento inicial y que no
hubieran recibido DDP previo como radiosensibilizador.
< Mejores respuestas en recurrencias fuera del campo de RT
que dentro del campo de RT.
J Clin Oncol 2007;25:2966-2974.

MQT: DROGA Y EFICACIA RO % SOB : MES
CISPLATINO AVANZADO 38 7
50 MG/M2 METASTASIS 20 < 6
Carboplatino 15-28 6-7
Paclitaxel 17-31 7
Topotecan 12-18 6
Ifosfamida 15

Menos eficaces: Vinca Alcaloides: VCR, VLB, NVL
Etopsido: VP16, VM26.- Alquilantes: CTX.-
Antraciclinas: ADR, 4 EPI.- Antimetabolitos: HD- MTX,
MTX, 5 FU, GEMZA.-


PQT: DOBLETES.
< 2da droga activa, con efecto aditivo o sinergstico, sin
aumento de toxicidad, siendo el DDP la base de la QT.
< Respuesta Objetiva se duplic pero mnima
prolongacin de la Sobrevida.
< Pacientes sin tratamiento previo Mayor respuesta.
< RT o QT previas Menor respuesta.
Prolongacin de Sobrevidad Libre de Enfermedad con:
DDP + IFO / PACLITAXEL / TOPOTECAN.
Prolongacin de la Sobrevida: DDP + TOPOTECAN.
< Otras drogas utilizadas: BLEO, 5 FU, TAXOL, IFO,
GEMZA, NVLB.

GOG 179. FASE III CERVIX AVANZADO,
RECURRENTE, METASTASIADO. (RT/QT previa en 57 %)
C DDP 50 mg/m2 c/3 S.
CT DDP + TOPOTECAN 0.75 mg/m2 D 1-2-3 c/3 S.
MVAC. Clausurada por excesivas muertes por sepsis neutropnica.
Toxicidad: CT Grado 3-4 Hematolgica 70 % vs 1 %. NF 18 %. Pq G3 46 %.

C CT p
SOBREVIDA MEDIA 6. 5 m 9. 4 m 0.017
SIN DDP PREVIO 15.4 m
CON DDP PREVIO 7.9 m
P F S 2. 9 m 4. 6 m 0.014
R O 13 % 27 % 0.004

Primer FASE III con Sobrevida > a DDP. Long H et al: JCO 2005; 23: 4626

Paclitaxel + Carboplatin as First Line Treatment for
Advanced Carcinoma of the Crvix.
Fase II Latin America Oncology Group.
Cncer de crvix metasttico epidermoide sin QT previa.
P 175 mg/m2 i/v 3 hs. + C AUC 5 Cada 3 s. x 6 ciclos.
N 32. RC 21.9 %. RP 50 %. RO 71.9 %
Intervalo medio libre de progresin 7 meses (2.5 11 m)
Follow up 13 meses: 18/32 pacientes vivas.
Sobrevida media 10 meses.
Toxicidad moderada-leve. Predominio: artralgias-mialgia

Mickiewicz E, Garbino C et al: ASCO 2001; Abst 825.
Alvarez A, Mickiewicz E, Garbino C.Oncologa Clnica 2001;VI;591

ENSAYOS EN CURSO
< GOG 0204: DDP + TOPOTECAN VS
DDP + GEMZA / DDP + PACL / DDP + NVLB.-

< CETUXIMAB + DDP + RT: a) en loco-regional
avanzado. b) en E Ib a IVA.

< ERLOTINIB + DDP + RT.

< RT / QT +/- HIPERTERMIA.
COMBINACIONES CON 3 DROGAS
FASE II: en esquemas basados en DDP se obtuvieron
Respuestas Objetivas > 50 % y Sobrevidad Global
levemente aumentada.

FASE III: tripletes comparados a DDP o a dobletes
con DDP, ninguno fue superior a ellos.
Las drogas ms utilizadas fueron: IFO, BLEO,
TAXOL, 5-FU, combinadas con DDP.
Usadas en Neoadyuvancia fueron ms efectivas.
Ca. Crvix: T I P Neoadyuvante.
Bulky.Localmente avanzado.Recurrente.Recidivado.
Taxol 175 mg/m2 i/v 3 horas D 1.-
Ifosfamida 5 gr/m2 + Mesna 5 gr/m2 D 2-3.-
DDP 50 mg/m2 i/v D 1.-
Ciclos cada 3 S. x 3 seguido de Histerectoma Radical +
Linfadenectoma Plvica.
RC: 11/38. RP: 21/38. pRC 6/34. pRP Micro 7/34
Toxicidad: Neutrop 71 %. Plaquet 11 % Neurop 2.6%

Zanetta G et al: (Monza Experience) Semin Oncol 2000; 27 (S 1):23-27.
T I P DE RESCATE.
Enf. Persistente-Recurrente post tratamiento primario.
N 45: Con RT previa 31/45.-
RO: 66.6 %. RC 15/45. RP 15/45.
RO en rea de RT previa: 52 %.
RO en rea sin RT previa: 75 %.
pRC en 7/10 operados.
Mielotoxicidad G 3-4: 91 %.
Sobrevida Media: + 13 meses en RC.
Alta % de RC y de pRC Fase 3 necesarios.

COMBINACIONES DE 4 DROGAS
ENSAYOS FASE II: incluyendo DDP, en pacientes
seleccionados, se mejor la Sobrevida Libre de
Progresin y la Sobrevida Global.

ENSAYOS FASE III: se asocian al DDP la BLEO,
VCR, MMC, MTX.
Sin diferencias apreciables con PQT de 2 drogas.
GOG compar M-VAC con DDP y DDP +
TOPOTECAN. Clausura de la rama M-VAC por
exceso de muertes txicas.
RADIOSENSIBILIZADORES
Epirrubicina, MMC, Bleomicina, Vincristina + RT, son
junto al Cisplatino, drogas que aumentaron la eficacia de la
RT, tanto en la Progresin Libre de Enfermedad como en la
Sobrevida Global. Diferencias modestas con ES.

Tirapazimina: agente tumoral selectivo para hipoxia,
activado por bioreduccin, produce un aumento de la cito-
toxicidad del DDP, tanto in vitro como in vivo.
Tirapazimina est en evaluacin combinada con DDP
semanal + RT en cncer de crvix loco-regionalmente
avanzado.
Dosis: T 260 mg/m2 con DDP 220 mg/m2 D8,10,12, c/14 d.
ASC0 2007, Abst. 5543


TEMAS PARA BUSQUEDA DE MEJORIAS.

Ms precisa evaluacin de la extensin lesional.
Mejora en las tcnicas de RT y de BQT.
Mejores drogas citostticas para RT/QT.
QT Neoadyuvante en Estadios loco-regionalmente
avanzados
QT Adyuvante post Ciruga o RT/QT
Evaluacin de drogas sensibilizadoras en hipoxia.
Drogas blanco especficas: Erlotinib+DDP+RT.
Identificacin de los mecanismos moleculares de la
carcinognesis del cuello uterino
J Clin Oncol 2007;25:2952-2965
TEMAS BUSQUEDA DE MEJORIAS
Identificacin de los mecanismos de progresin
tumoral.
Identificacin de marcadores moleculares para
eficacia y para resistencia a RT y a QT.
Mejora de la toxicidad tarda de la QT/RT.
Valorar la RT Intensidad modulada para
proteccin de rganos vecinos con boost al
tumor.
Mejora de la calidad de vida.
J Clin Oncol 2007;25:2952-2965

MARCADORES MOLECULARES DE
METASTASIS GANGLIONARES -C.C.-
Identificacin de GENES Metstasis en ganglios
linfticos.
Importancia de G + para el pronstico y tratamiento.
Tcnica de Micro-ordenamiento del cDNA en tumor
primario.
Identificacin de Genes para G + as como para G
Validacin por RT-PCR y por IHQ del microarray.
Se identificaron 16 genes con alta expresin de G + y
15 genes con baja expresin de G +, comparados con
los tumores G -

Microarrays Metstasis en Ganglios
Aumentados en G +:
Proliferacin +; consumo 02 +.
CKS2, MRPS23, MRPL11,
LSM3, PDK2 .

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Aumento de Reparacin del DNA:
NEK1, CSTA, ANX4, DDOST.

Resistencia a la Apoptosis:
CSTA, ANX4, DDOST

Migracin e Invasividad:
NTN4, HYAL1.

Disminudos en G +:
MSN
KLF3
TBX3

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Relacionados a Sobrevida Libre de
Progresin:
CKS2 MRPS23 MRPL11
PDK2 LSM3 TBX3 KLF3
MSN.
Por Multivarianza: MRPL11,
PDK2 y TBX3.
ASCO 2007,Abst 5049
BRCA 1 y 2 - CANCER DE CERVIX
En familias con mutaciones BRCA 1 y BRCA 2
existe un riesgo aumentado de presentar
tumores slidos.
Riesgo Relativo para Cncer de Crvix en:
- BRCA 1: RR 4.59
- BRCA 2: RR 3.69 (p <0.001)
Se debe tener presente este hecho cuando se
evale el riesgo de pacientes con BRCA 1 y 2.
ASCO 2007; Abst 5588




VEGF-RECEPTOR EN CANCER DE CERVIX.
PREINVASOR E INVASOR
El VEGF plasmtico y el VEGFR-2 srico tienen sus
niveles ms altos en la enfermedad recurrente.

Los niveles sricos ms altos de VEGF-D y VEGF-C
que se asocian a la linfangiognesis, se constataron
en lesiones pre-invasoras CIN I-III y en cncer en
Estadios inicales, respectivamente.
Posibilidad para tratamiento antiangiognico?

ASCO 2007; Abst 5016.
CANCER DE CERVIX - SOBREVIDA
SOBREVIDA GLOBAL A 5 AOS: 50 %

ESTADIOS %_____
I A 98
I B II A 75 85
II B 55
III IV A 10 50
IV B 0

CANCER DE CUELLO UTERINO
Las Tasas de Sobrevida no han
mejorado significativamente en los
ltimos 30 aos a pesar de los avances
tecnolgicos incorporados al
tratamiento.

La Medicina contina en deuda con
las mujeres afectadas de esta
prevenible pero altamente letal y
terrible enfermedad.