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lica

LT#4 es un quimioatrayente para neutrofilos y

eosinofilos los cistenil-LTs se forman de
eosinofilos y mastocitos

"n los )ltimos * a+os se $an desarrollado las

dro%as que bloquean las acciones o la formaci(n
de LTs

Los estudios clnicos $an demostrado que estas

dro%as son broncodilatadores modestos con un
incremento en el 'olumen espiratorio forzado en
el , se%undo (-".,) $asta por / meses en ensayos
clnicos placebo-controlados
Generalidades

"stas dro%as $an demostrado eficacia en la pre'enci(n del broncoespasmo causado

por LTs al aler%eno el e0ercicio y otros a%entes

Los estudios tambi&n $an demostrado me0ora en los sntomas de asma uso de beta
a%onista e importantemente en las e1acerbaciones en adultos y ni+os

"studios de comparaci(n con los corticoesteroides in$alados (2C3) su%ieren que 2C3
son superiores en asma persistente moderado

Generalidades

Como parte de este proceso inflamatorio la

acti'aci(n de la cascada del cido araquid(nico
conduce a la producci(n de LTs que se creen
desempe+an un papel central en la
broncoconstricci(n la formaci(n del edema y el
aumento en el moco asociado a los sntomas del
asma

Las dro%as para interferir con este camino

inflamatorio son los anta%onistas del receptor del
leucotrieno (cysLT4As) y in$ibidores de la *
lipo1i%enasa (*-L5)

"l AA formado de estas enzimas se pueden

entonces metabolizar por una 'ariedad de 'as
incluyendo la 'a de la ciclo1i%enasa (C56) que
conduce a la producci(n de prosta%landinas y
trombo1anos (y es in$ibido por aspirina y otros
compuestos antinflamatorios no esteroideos) y a
una 'a de la lipo1i%enasa a tra'&s de la *-L5

Todo depende del tipo y de los estmulos

especficos de la c&lula

La acti'aci(n de la *-L5 requiere la acti'aci(n

celular %eneralizada con la mo'ilizaci(n de los
almacenes del calcio y la disponibilidad del AA
como substrato

La acti'aci(n de *-L5 en la membrana

citoplsmica o nuclear entonces conduce a la
producci(n de un intermediario inestable
conocido como leucotrieno A4 (LTA4) que se
puede metabolizar dependiendo de tipo de la
c&lula a LT#4 o a los cysLTs (LTC4 LT!4 y a
LT"4

"l %ene que codifica la sntesis de LTC4 reside en

el cromosoma *q en una re%i(n asociada a
muc$os otros %enes li%ados a asma y atopia

4eceptores de leucotrienos
4eceptores de leucotrienos
4eceptores de leucotrienos
2n$ibici(n farmacol(%ica y
anta%onismo

7uc$o antes de la reproducci(n del receptor

cysLT, o cysLT8 los compuestos fueron
desarrollados basados en estudios farmacol(%icos
y a$ora se $a demostrado ser altamente selecti'os
para el receptor cysLT,

"stas dro%as $an sido pro'ec$osas en la

determinaci(n de di'ersos tipos de receptores de
cysLT

9orque son muy especficas para el receptor

cysLT,
2n$ibici(n farmacol(%ica y
anta%onismo
2n$ibici(n farmacol(%ica y
anta%onismo
Caractersticas
inflamatorias
Caractersticas
inflamatorias
Caractersticas
inflamatorias

:n estudio reciente su%iere que los cysLTs son

importantes en prolon%ar la super'i'encia de
eosinofilos que podra tambi&n e1plicar las
cantidades crecientes despu&s de la in$alaci(n de
estos y pareciera tener la misma potencia del G7-
C3-

Los LT4As y de su sntesis podran suprimir el

efecto sobre la apoptosis de eosinofilos
Caractersticas
inflamatorias

-inalmente los cysLTs pueden actuar como

cofactores para la producci(n de eosinofilos de
m&dula cuando se utilizan con0untamente con el
factor G7-C3-

Tambi&n se $a demostrado ser secreta%o%os

potentes
Caractersticas
inflamatorias

9ueden tener un efecto sobre el clearance del

moco contraer el m)sculo liso 'ascular y
contribuyen probablemente a la salida
e1tra'ascular LT#4 que es un quimiotrayente
potente para los neutrofilos y eosinofilos as como
un acti'ador de neutrofilos incrementa la
ad$erencia y mi%raci(n de c&lulas a tra'&s del
endotelio

"l LT!4 tiene efecto en la proliferaci(n del

m)sculo liso cuando estn a%re%ados al factor de
crecimiento epid&rmico ("G-)
7edici(n en lquidos
biol(%icos

Los cysLTs y LT#4 se $an medido en los fluidos

corporales de asmticos incluyendo el la'ado
broncoal'eolar (#AL) la orina y la san%re

Los cysLTs se $an demostrado aumentados en el

#AL despu&s del reto con el aler%eno y aspirina

; tambi&n estar aumentados por la noc$e en

pacientes asmticos (0unto con LT#4) y de
lactantes con broncoespasmo persistente
7edici(n en lquidos
biol(%icos

"stn presentes en lquido nasal despu&s del reto

con el aler%eno y en infecciones por el 'irus
sincicial respiratorio

3e aumenta en orina de pacientes asmticos con

una e1acerbaci(n a%uda y se disminuye con la
resoluci(n de la e1acerbaci(n

2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

La modulaci(n de la acti'idad del leucotrieno

como <prueba inicial del concepto= para el papel
de LTs en la inflamaci(n del asma se $a centrado
en dos componentes de la 'ia

Tanto los anta%onistas del receptor cysLT, y de

los in$ibidores de *-L5 $an e1perimentado estos
estudios de prueba-de-concepto

La principal diferencia biol(%ica entre los

cysLT4As y los in$ibidores *-L5 es que los
cysLT4As in$iben la acti'idad de los cysLTs
mientras que los in$ibidores *-L5 bloquean la
producci(n de LT#4 y de cysLTs
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

"n 'arios sistemas de modelos inflamatorios $ay

poca diferencia entre las dos clases

Los estudios confirman que la broncoconstricci(n

por in$alaci(n de LT!4 se puede in$ibir casi
totalmente por los anta%onistas del receptor
cysLT,
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

Los estudios usando el zafirlu>ast antes del

desafo aler%&nico demuestra una in$ibici(n de la
respuesta inmediata de apro1imadamente ?@A y
de la tarda del *@A

Adems de la me0ora en la obstrucci(n el

zafirlu>ast y los cysLT4A demostraron una
capacidad peque+a pero si%nificati'a de limitar la
reacti'idad de la 'a a&rea que ocurre
%eneralmente despu&s de la e1posici(n al aler%eno
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

"ste efecto no es prolon%ado y no es de la misma

ma%nitud se%)n lo 'isto con 2C3

"l n)mero de eosinofilos en esputo durante la

respuesta tarda (L94) no se disminuye
(comparada con placebo) despu&s del tratamiento
con el montelu>ast a pesar de la in$ibici(n del
*@A

La inflamaci(n despu&s del reto con aler%eno

tambi&n se $a estudiado en #AL y biopsias
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

Los cysLT4As y los in$ibidores *-L5 pueden

disminuir la afluencia inflamatoria de la c&lula en
las 'as a&reas despu&s de la instilaci(n del
aler%eno

La administraci(n de zafirlu>ast por , semana

antes de la instalaci(n del aler%eno directamente
en las 'as a&reas de pacientes asmticos
disminuye perceptiblemente la afluencia de
basofilos y linfocitos en 'as a&reas 4? $oras
despu&s de esta e1posici(n
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

"l zafirlu>ast tiende a disminuir solamente los

n)meros de los eosinofilos que emi%ran a las 'as
a&reas

La eficacia de los modificadores de leucotrienos

puede depender de los ni'eles de LTs producidos
despu&s del reto aler%&nico
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

:n estudio con zilueton in$ibidor de la *-L5 no

demostr( un efecto sobre la respuesta fisiol(%ica
frente al aler%eno

:n estudio e1amin( los efectos en 8 semanas del

tratamiento con pranlu>ast y placebo y un
anta%onista del receptor CystLT, con retos
aler%&nicos en pacientes con asma le'e
2n$ibici(n y anta%onismo de
leucotrienos

Comparado con placebo el pranlu>ast atenu(

perceptiblemente la fase temprana y tarda del
asma en el **A y el BCA respecti'amente

Tambi&n atenu( perceptiblemente la

$iperrespuesta aler%&no-inducido de la 'a a&rea
con metacolina y el aumento en la protena
inflamatoria ,a y Ba del macr(fa%o

"l tratamiento con el pranlu>ast pre'ino la

disminuci(n en el trafico de c&lulas dendrticas
"fectos en asma Docturna

3e $a di'ul%ado que los pacientes con asma

nocturna tienen un aumento en eosinofilos de la
'a a&rea as como un aumento en la e1creci(n
urinaria de LT"4 y aumentos en LT#4 y cysLTs
en lquido del #AL

"l zileuton in$ibidor de la *-L5 disminuyen estos

ni'eles y me0oran la funci(n y sntomas
pulmonares en pacientes con asma nocturna

7e0ora el -".,

Adems los eosinofilos en lquido del #AL y

san%re perif&rica disminuyen perceptiblemente
apoyando un efecto antiinflamatorio a ni'el
celular
"fectos antinflamatorios en
asma cr(nica

.arios estudios $an apoyado un efecto

antinflamatorio <cr(nico= de la terapia de
antileucotrienos

Los eosinofilos en san%re disminuyen en un cierto

plazo despu&s del tratamiento con los in$ibidores
cysLT4As y *-L5

"l (1ido ntrico e1$alado tambi&n se $a utilizado

como marcador de la inflamaci(n de la 'a a&rea
"fectos antinflamatorios en
asma cr(nica

3e $a obser'ado una disminuci(n peque+a pero

si%nificati'a con el tratamiento de montelu>ast en
adultos y en ni+os

"l efecto obser'ado en adultos fue similar a lo

'isto con budesonide

Los cysLTs parecen tener un efecto en aumentar

la proliferaci(n del m)sculo liso

"ste efecto se puede bloquear por el pranlu>ast y

el montelu>ast pero interesante no por el
zafirlu>ast
#roncospasmo inducido por
e0ercicio

"l papel de la inflamaci(n y de los cysLTs en el

broncospasmo inducido por el e0ercicio o la
broncoconstricci(n ("2#) $a sido pol&micos

Aunque un estudio de la e1creci(n de LT"4 (como

marcador de cysLT) en orina no demostr( un
aumento en LT"4 despu&s del e0ercicio

5tro estudio demostr( que la adici(n de un

cysLT4A (montelu>ast) no tena nin%)n efecto
sobre los ni'eles en orina
#roncospasmo inducido por
e0ercicio

; la broncoconstricci(n asociada a e0ercicio

parece ser in$ibida por los cysLT4As (y los
in$ibidores *-L5) en un ran%o del B@A al /@A

"sta in$ibici(n compara fa'orable el tratamiento

pre'io con cromo%licato
#roncospasmo inducido por
e0ercicio

Los efectos en ni+os de / a ,8 a+os pueden ser

menos que los efectos protectores 'istos en
adultos con in$ibiciones di'ul%adas del B@A
$asta el 4@A

3in embar%o un estudio de la respuesta de la

$iper'entilaci(n con aire fro en ni+os de B a *
a+os su%iere la in$ibici(n de casi el /@A en esta
cate%ora de edad con la pre'enci(n constante del
broncospasmo
#roncospasmo inducido por
e0ercicio

"sto implica que la broncoconstricci(n asociada a

la $iper'entilaci(n de aire fro es diferente del
"2# (por lo menos en ni+os) o si los cysLT4As
tienen una eficacia creciente en ni+os mas 0('enes

"n adultos un estudio a lar%o plazo con el

montelu>ast demostr( la protecci(n sostenida
contra el "2# durante ,8 semanas en que el
montelu>ast fue tomado ,/ a ,? $oras antes del
e0ercicio

"stos resultados comparados eran

perceptiblemente me0ores que resultados con
salmeterol en la protecci(n contra el "2#
Asma inducida por aspirina

"l ,@A de pacientes asmticos se $a li%ado a la

producci(n creciente de cysLTs despu&s del
desafo con aspirina

"l mecanismo no est claro aunque los estudios

recientes su%ieren que los aumentos en mastocitos
eosinofilos y la e1presi(n de sintetasa de LTC4
en esta condici(n puedan desempe+ar al%)n papel
Asma inducida por aspirina

Los estudios con cysLT4As e in$ibidores *-L5

$an confirmado la importancia de LTs en el
broncospasmo asociado a la reacci(n del aspirina
con la in$ibici(n de casi el ,@@A de
broncoconstricci(n

La in$ibici(n depende de la dosis de la aspirina

"ficacia en asma

Las preparaciones orales pueden inducir un efecto

broncodilatador inmediato rpido y si%nificati'o
del ,@A $asta el B@A ,@@

"ste efecto tambi&n se $a considerado con el

zileuton altas dosis del zafirlu>ast y el
montelu>ast

2nteresante cuando el montelu>ast $a sido dado

oral o intra'enoso con la dosificaci(n basada en
san%re no s(lo el inicio de broncodilataci(n era
rpido con una formulaci(n intra'enosa sino el
efecto broncodilatador m1imo era tambi&n ms
%rande
"ficacia en asma

La dosis intra'enosa del montelu>ast alcanza una

me0ora mayor del ,*A en -"., (,* minutos
despu&s de dosificar) mientras que este %rado de
efecto no fue considerado $asta 8 $oras con el
compuesto oral

3in embar%o estos resultados implican que los

LTs est continuamente presentes en las 'as
a&reas de pacientes asmticos y estn
desempe+ando un papel importante en el
broncoespasmo
"ficacia en asma

Adems el tratamiento concomitante de estos

indi'iduos con un beta a%onista induce un efecto
aditi'o sobre la broncodilataci(n su%iriendo que
los dos tipos de compuestos estn traba0ando con
di'ersos 'as de broncodilataci(n

3e $a su%erido que estas dro%as pueden ser )tiles

en el tratamiento del estatus asmtico

:n ensayo que e'al)a el efecto del zafirlu>ast en

el tratamiento del estatus asmtico
"ficacia en asma

Eafirlu>ast o placebo fueron dados inicialmente

en ,/@ m% o 8@ m% adems de los beta a%onistas
y los esteroides despu&s se continuo 8@m% dos
'eces al dia (o el placebo) por 4 semanas

Fubo reducciones si%nificati'as en el n)mero de

pacientes que requirieron cuidado mas
prolon%ado ms all del cuarto de emer%encia en
el %rupo tratado inicialmente con el zafirlu>ast a
,/@m%
"ficacia en asma

Adems $aba una reducci(n del 84A en recadas

a lar%o plazo en el %rupo que continu( recibiendo
el zafirlu>ast

La e'aluaci(n de una formulaci(n intra'enosa de

montelu>ast en el tratamiento a%udo del asma
est en curso
"fectos en asma cr(nico

Los ensayos placebo-controlados a lar%o plazo se

$an publicado con el zafirlu>ast el montelu>ast y
el zileuton in$ibidor *-L5

7e0orando el asma moderada se%)n lo 0uz%ado

por -"., necesidades de la medicaci(n y
sntomas

3e $a conducido a las me0oras sostenidas y

si%nificati'as en -"., (el GA a el ,*A)
sntomas y uso del beta a%onista comparada con
placebo
"fectos en asma cr(nico

Los sntomas Docturnos tambi&n parecen ser

me0orados por estos compuestos (en el B@A a el
4@A)

Din%)n efecto de rebote parece ocurrir con esta

clase de dro%as despu&s de que se suspende la
dro%a

La calidad de 'ida $a me0orado perceptiblemente

con el montelu>ast y el zileuton
"fectos en asma cr(nico

"studios recientes su%ieren que ciertas

mutaciones en la re%i(n del promotor de la *-L5
o de las enzimas sintetasa de LTC4 pueden
contribuir al ni'el de sensibilidad considerado
para estas dro%as

"n el caso del promotor *-L5 ciertos

polimorfismos conducen a la producci(n
disminuida de LTs
Comparaci(n con los
corticoesteroides in$alados

La comparaci(n de los cysLT4As (zafirlu>ast

montelu>ast pranlu>ast) 's 2C3 en pacientes con
asma persistente confirman que los cysLT4As no
son tan eficaces como beclometasone en me0orar
-".,
Comparaci(n con otras
dro%as del asma

Fay pocos estudios publicados que comparan

terapia de antileucotrienos con otras dro%as en el
asma

:n estudio compar( el cromo%licato (,/@@ H%

cuatro 'eces diariamente) con el zafirlu>ast (8@m%
dos 'eces al dia) para el tratamiento de asma
moderado

Fubo superioridad del cromo%licato le'emente en

la mayora de los parmetros de sntomas
Comparaci(n con otras
dro%as del asma

5tro estudio compar( el zileuton 4@@ o /@@m%

cuatro 'eces diariamente contra teofilina dos
'eces al da me0orando la funci(n pulmonar en el
%rupo de teofilina

3in embar%o en el plazo de /@ minutos despu&s de

dosificar por la ma+ana no $aba diferencias en
la funci(n pulmonar entre los %rupos de
tratamiento

Comparaci(n con otras
dro%as del asma

La informaci(n su%iere que 2C3 si%uen siendo las

dro%as para la terapia de primera lnea del asma
persistente

Los estudios clnicos in 'i'o $an di'ul%ado que los

corticoesteroides disminuyen ni'eles del cysLT

LT4As $a demostrado eficacia y se $an

catalo%ado como <esteroide-a$orradores=

CysLT4As no se $an e'aluado contra esteroides

orales

Fay 'enta0as adicionales en el uso de estas dro%as

en pacientes tratados con 2C3
Terapia de la combinaci(n
con los anti$istamnicos

.arios estudios $an e'aluado la combinaci(n de

cysLT4As con los anti$istamnicos dada la
comprensi(n que la $istamina y los cysLTs se
producen en reacciones al&r%icas
Terapia de la combinaci(n
con los anti$istamnicos

3e $a estudiado los efectos de montelu>ast solo o

con0untamente con loratadina en sntomas
cr(nicos de asma

La combinaci(n del cysLT4A y del

anti$istamnico produ0eron mayores efectos sobre
funci(n pulmonar y de sntomas en comparaci(n
con montelu>ast solo

"studios ms %randes son necesarios para

determinar la importancia clnica de la terapia
combinada y del mecanismo por los cuales el
efecto ocurre
Terapia de la combinaci(n
con los anti$istamnicos

9orque el tratamiento de la rinitis al&r%ica se $a

demostrado puede me0orar los resultados del
asma el efecto podra estar con una me0ora en
anormalidades superiores de la 'a a&rea ms bien
que un efecto directo sobre los pulmones
:so en rinitis al&r%ica y
dermatitis

Los anti$istamnicos $an sido el apoyo principal

para el tratamiento de la rinitis al&r%ica

3in embar%o al%unos estudios recientes su%ieren

que la terapia con antileucotrienos puede tambi&n
ser eficaz en este proceso con una cierta 'enta0a
aditi'a (similar al asma) cuando estn utilizados
con0untamente con un anti$istamnico
:so en rinitis al&r%ica y
dermatitis

Los Cistenil LTs tambi&n se cree desempe+an un

papel en dermatitis at(pica

3in embar%o poca in'esti%aci(n se $a publicado

en esta rea

:n estudio publicado compar( a B8 pacientes

adultos con dermatitis at(pica tratados con
montelu>ast (,@ m%Ida) o la terapia de
combinaci(n de cetirizina claritromicina
esteroides t(picos
:so en rinitis al&r%ica y
dermatitis

Fubo me0oras similares en t&rminos de sntomas y

reducciones en ni'eles de 9C" en suero despu&s
de / semanas de tratamiento en ambos %rupos

Los resultados similares pero de estudios a)n ms

limitados fueron encontrados con el zileuton y
otra 'ez con el montelu>ast

"studios ms %randes son necesarios para

determinar eficacia en esta poblaci(n
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Los antileucotrienos se prescriben de forma oral

una 'ez diariamente (qd) o bien cuatro 'eces al
da (qid)

"l zafirlu>ast se dosifica como 8@m% dos 'eces al

dia pero se puede aumentar con se%uridad a 4@
m%Ida porque al%unos informes su%ieren mayor
eficacia en dosis ms altas

"l montelu>ast se dosifica como ,@m% en

pacientes mayores de ,/ a+os

!e / a ,4 a+os la dosis recomendada es * m%Ida

y en ni+os de 8 a *a+os la dosis es 4 m%Ida
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Todos los ensayos clnicos con el montelu>ast

fueron $ec$os con la dosificaci(n del bedtime

Do se sabe nada con respecto a la dosificaci(n en

otras 'eces del da

Do $ay indicaci(n que dosis ms altas de

montelu>ast puedan ser ms eficaces

"l zileuton se dosifica como /@@m% al da

4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Los antileucotrienos parecen ser bien tolerados

"l zileuton tiene una incidencia del BA de

ele'aciones en transaminasas (ALT) comparado
con placebo y la super'isi(n de pruebas de
funci(n $eptica se su%iere durante el primer a+o

!osis de ?@m% o ms de zafirlu>ast se $an

asociado a to1icidad del $%ado

4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Din%)n efecto sobre pruebas de funci(n $eptica

se $a di'ul%ado con el montelu>ast

9orque todos estos compuestos son metabolizados

por el $%ado la posibilidad de interacciones
si%nificati'as de la dro%a con otras dro%as
metabolizadas por el sistema de la enzima del
citocromo 9-4*@ e1iste claramente
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Eafirlu>ast (y en un %rado inferior zileuton) tiene

interacci(n considerable con Jarfarina la dosis
de Jarfarina tendr que probablemente ser
reducida $asta *@A

"l zileuton tambi&n se metaboliza a tra'&s del

sistema especfico del citocromo 9-4*@ que
metaboliza la teofilina y las recomendaciones
para el uso concurrente su%ieren disminuir la
dosis de teofilina a *@A y 'aloraci(n de ni'eles
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

Adems los alimentos parece interferir con la

absorci(n del zafirlu>ast y la dro%a se debe
dosificar , $ora antes o despu&s de comidas

7ontelu>ast no tiene nin%una interacciones

clnico rele'ante de la dro%a

La preocupaci(n ms %rande puede ser la

asociaci(n posible de la terapia de
antileucotrienos con el sndrome de C$ur%-
3trauss (tambi&n conocido como 'asculitis
%ranulomatosa al&r%ica) una 'asculitis
eosin(filica rara
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

5c$o pacientes tratados con el zafirlu>ast

presentaron el sndrome de C$ur%-3trauss

Tambi&n se $an implicado el montelu>ast el

pranlu>ast y el zileuton

3i%ue siendo confuso si esto es un efecto causal

directo o si C$ur%-3trauss era pre'iamente
presente y desenmascarado

Aunque la mayora de los pacientes que

desarrollaron el sndrome de C$ur%-3trauss
reciban corticoesteroides orales al%unos no
$aban estado tomando los esteroides
4ecomendaciones de la
dosificaci(n y se%uridad

El sndrome de Churg-Strauss se ha
divulgado con otras medicaciones,
incluyendo ICS, en los pacientes en quienes
los esteroides sistmicos se suspendieron

Se requ