Citocinas

Las CITOCINAS son polipptidos solubles producidas en respuesta a microorganismos y

otros antgenos que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias.
Funciones de citocinas seleccionadas
en la defensa del husped
Se sintetizan en respuesta a microorganismos y otros antgenos, por lo
que las diferentes citocinas estimulan distintas respuestas de las
clulas que participan en los dos tipos de inmunidad. Tambin
estimulan el desarrollo de clulas hematopoyticas.
En las fases de la respuesta inmune

Fase de activacin de respuesta inmune:
-Estimula el crecimiento y la diferenciacin de los linfocitos

Fases efectoras de inmunidad innata y adaptativa:
-Activan a diferentes clulas efectoras para eliminar microorganismos
y otros antgenos.

Nomenclatura de citocinas

Monocinas: Producidas por fagocitos mononucleares.

Linfocinas: Sintetizadas por linfocitos.

Interleucinas: citocinas que actan como mediadores
entre leucocitos.
Interleucina + nmero

Interfern

Quimiocinas

Factor de necrosis tumoral (TNF)
Propiedades generales de las citocinas

La secrecin de citocinas es un acontecimiento breve y autolimitado.

Las citocinas no se almacenan como molculas preformadas.
Sntesis se da por: Activacin celular transcripcin de genes
(TRANSITORIA) ARNm (INESTABLE) codificacin de citocinas.
Una vez sintetizadas, las citocinas son liberadas rpidamente (liberacin
brusca) cuando es necesario.

Las citocinas influyen a menudo en la sntesis y las acciones de otras
citocinas.

Dos citocinas pueden antagonizarse entre s.
Pueden provocar efectos aditivos.
Producir un efecto mayor al previsto (sinergia).
Citocina estimula sntesis de ms citocinas produce una cascada de
citocinas una segunda o tercera citocina puede mediar los efectos
biolgicos de la primera.


Propiedades de las citocinas
Las acciones de las citocinas
suelen ser peliotrpicas y
redundantes.

Pleiotrismo: Capacidad de
una citocina para actuar
sobre diferentes tipos
celulares Esta
propiedad permite mediar
diversos efectos biolgicos
aunque no tienen tanta
utilidad teraputica ya que
pueden provocar efectos
adversos indeseables.

Redundancia: Propiedad
de mltiples citocinas de
ejercer los mismos efectos
funcionales Si por una
razn, una citocina no
puede cumplir cierto
efecto especfico, otras
citocinas pueden
compensarlo.
Las acciones de las citocinas pueden ser locales y sistmicas.

Accin autcrina: accin en la misma clula que las secreta.
Accin parcrina: accin en una clula vecina.
Accin endcrina: cuando se sintetizan en grandes cantidades circulacin
accin en lugares distantes del lugar de sntesis. (Poco frecuente)

Las citocinas inician sus acciones al unirse a receptores especficos de
membrana en las clulas blanco.

Los receptores de las citocinas se unen a su ligando se con una afinidad
elevada, por lo que son slo necesarias pequeas cantidades para ocupar los
receptores y producir el/los efectos biolgicos.
La mayora de las clulas expresan cantidades bajas de receptores (100 -
1000 por clula).

Las seales externas regulan la expresin de los receptores de citocinas y, por lo
consiguiente, la respuesta de las clulas a las citocinas.

La estimulacin de linfocitos por antgenos da lugar a una mayor expresin de
receptores de citocinas Durante una respuesta inmunitaria, los linfocitos
especficos de un antgeno responden de modo preferente a las citocinas
secretadas (especificidad de respuesta mas no de citocinas).
Amplificacin positiva o retroalimentacin negativa por regulacin de la
expresin de receptores regulada por citocinas.

Las respuestas celulares a la mayora de las citocinas consisten en cambios en la
expresin de genes en las clulas blanco, lo que da lugar a la expresin de nuevas
funciones y, a veces , a la proliferacin de las clulas blanco.

Las citocinas pueden provocar cambios en la expresin gentica de linfocitos
como:
Diferenciacin de linfocitos B y T.
Activacin de clulas efectoras como los macrfagos.
Las excepciones son: quimiocinas y TNF.
Categoras funcionales de las citocinas.

Clasificacin basada en sus acciones biolgicas principales.

Mediadores y reguladores de la inmunidad innata
Ser producen principalmente en los fagocitos mononucleares en respuesta a
agentes infecciosos. Las NK tambin las sintetizan.
La estimulacin de los macrfagos y la posterior secrecin de citocinas se da por la
presencia de productos bacterianos (LPS) y vricos (ARN bicatenario).
Algunas citocinas tienen accin en las clulas endoteliales y en leucocitos para
estimular reacciones inflamatorias, mientras que otras actan controlando esta
respuesta.

Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa
Se sintetizan principalmente en los linfocitos T.
Algunas actan regulando el crecimiento y la diferenciacin de distintas poblaciones
de linfocitos.
Otras activan y regulan clulas efectoras especializadas como fagocitos
mononucleares, neutrfilos y eosinfilos para eliminar antgenos en la fase efectora
de la respuesta inmune.
Caractersticas comparativas de las citocinas de la inmunidad innata y adaptativa
Estimuladores de la hematopoyesis
Producidas por clulas del estroma de la mdula sea, leucocitos y otras clulas.
Estimulan el crecimiento y la diferenciacin de los leucocitos maduros.
Citocinas que median y regulan la inmunidad innata

La secrecin de citocinas es una parte importante en la respuesta inmunitaria innata
inicial a virus y bacterias, ya que median muchas le las funciones efectoras de la
inmunidad innata.


Factor de necrosis tumoral, TNF

Es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias
gramnegativas y otros microorganismos infecciosos, y es responsable de muchas
de las complicaciones sistmicas de las infecciones graves. Induce la apoptosis
mediante la activacin de enzimas celulares. El nombre proviene de la capacidad
de esta citocina para producir trombosis de los vasos sanguneos tumorales y una
consecuente necrosis tumoral.

Sntesis: La principal fuente celular de TNF son los fagocitos mononucleares
activados, aunque los linfocitos T, NK y los mastocitos tambin pueden secretar
esta protena. El estmulo ms potente para desencadenar la sntesis de TNF por
los macrfagos es la presencia de LPS, y esta produccin de TNF puede aumentar
por el INF- sintetizado por linfocitos T y NK.

(A) Complejo de un trmero de
TNF (en rojo) con receptores de
TNF (en azul). (B) Trmero de
TNF. (C) Un monmero de
receptor de TNF.
En los fagocitos mononucleares, el TNF se sintetiza en
forma de una protena de membrana tipo II no
glucosilada con un extremo amino intracelular y un
extremo carboxlico extracelular grande.

El TNF de membrana se expresa como un homotrmero
y es capaz de unirse a un tipo de receptor de TNF (TNF-
RII). La forma de membrana de TNF se divide por una
metaloproteinasa asociada a la membrana, que libera
un polipptido de 17kD.

Tres de estas cadenas polipeptdicas se polimerizan
para formar la protena TNF circulante de 51kD. El TNF
secretado adquiere una forma piramidal triangular.

Las zonas de unin al receptor se localizan en la base de la pirmide, lo que permite la
unin simultnea de la citocina a tres molculas de receptor. Existen dos receptores de
TNF diferentes:

Receptor de TNF de tipo I (tamao molecular de 55kD). La unin de la citocina a
TNF-RI, provoca la atraccin de una protena adaptadora que activa caspasas
(protenas mediadoras esenciales de los procesos de apoptosis) y desencadena la
apoptosis, aunque la transmisin de seales a partir de TNF-RI tambin puede
activar a factores de transcripcin.

Receptor de TNF de tipo II (tamao molecular
de 75kD). La unin de la citocina a TNFRII,
provoca la atraccin de protenas denominadas
factores asociados al receptor TNF (TRAF) hacia
los dominios citoplsmicos de los receptores. Los
TRAF activan finalmente a factores de
transcripcin.
Acciones biolgicas

La principal accin biolgica del TNF consiste en estimular la atraccin de neutrfilos
y monocitos hacia las zonas de infeccin y activar estas clulas para erradicar los
microorganismos. El TNF media estos efectos a travs de varias acciones sobre las
clulas endoteliales vasculares y los leucocitos que son esenciales para las respuestas
inflamatorias locales.

El TNF provoca que las clulas endoteliales vasculares expresen molculas de
adhesin que hacen la superficie endotelial adherente para los leucocitos,
inicialmente para los neutrfilos y despus para los monocitos y linfocitos.

El TNF estimula las clulas endoteliales y los macrfagos para que secreten
quimiocinas, que favorecen la afinidad de las integrinas lecucocticas (molculas de
adhesin celular) por sus ligandos, e inducen la quimiotaxis (fenmeno clulas de
organismos uni o multicelulares dirigen sus movimientos de acuerdo a ciertas
sustancias qumicas presentes en el medio) y la atraccin de los leucocitos. El TNF
tambin acta sobre los fagocitos mononucleares para estimular la secrecin de IL-
1, que acta tambin como el TNF.

Adems de su participacin en la inflamacin, el TNF induce la apoptosis de algunos
tipos celulares.
Cuando existen cantidades inadecuadas de TNF, como en animales que
carecen del gen, una consecuencia puede ser la imposibilidad de contener las
infecciones. El TNF tambin contribuye a las reacciones inflamatorias locales
que son perjudiciales para el husped, por ejemplo, en enfermedades
autoinmunes.

En las infecciones graves, se sintetiza TNF en grandes cantidades y produce
anomalas clnicas y anatomopatolgicas sistmicas. Cuando el estmulo para la
sntesis de TNF es suficientemente intenso, la cantidad de citocina producida
es tan importante que entra en el torrente circulatorio y acta en zonas
distantes como una hormona endocrina. Las principales acciones sistmicas
del TNF son:
El TNF acta sobre el hipotlamo para inducir la aparicin de fiebre (pirgeno
endgeno). La fiebre en respuesta a TNF se debe a un aumento de la sntesis
de prostaglandinas por las clulas hipotalmicas estimuladas por la citocina.
Los inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, como el cido acetilsaliclico,
reducen la fiebre al bloquear esta accin de TNF.

El TNF acta sobre los hepatocitos para aumentar la sntesis de ciertas
protenas sricas (protena A, fibringeno). La combinacin de protenas
plasmticas derivadas del hepatocito inducidas por TNF y por IL-1 e IL-6, otras
dos citocinas de la inmunidad innata, constituye la respuesta de fase aguda
frente a los estmulos inflamatorios.

La sntesis prolongada de TNF provoca una prdida de clulas musculares y
adiposas (caquexia), por supresin de apetito y menor sntesis de lipoprotena
lipasa, una enzima que libera cidos grasos utilizados por los tejidos.
Al producirse en cantidades elevadas de TNF (con concentraciones sricas
que alcanzan 10
-7
M o ms), se inhiben la contractibilidad miocrdica y el
tono del msculo liso vascular, lo que da lugar a una reduccin acentuada de
la presin arterial o shock.
Cantidades elevadas

Debido a la prdida de las propiedades anticoagulantes normales del endotelio
el TNF provoca trombosis intravascular. El TNF estimula la expresin en la clula
endotelial de factor tisular, un potente activador de la coagulacin, que inhibe la
expresin de trombomodulina, un inhibidor de la coagulacin. Estas
alteraciones endoteliales empeoran por la activacin de los neutrfilos, lo que
provoca que estas clulas formen un tapn vascular.

Las concentraciones circulantes elevadas de TNF originan trastornos
metablicos graves, como un descenso de la glucemia hasta valores
incompatibles con la vida. Esto se debe a un uso excesivo de glucosa por el
msculo y a la incapacidad del hgado para reponerla.


Una complicacin de la septicemia grave por gramnegativos es un sndrome
denominado shock sptico (o shock por endotoxinas), que se caracteriza por
colapso vascular, coagulacin intravascular diseminada y trastornos metablicos.
Este sndrome se debe a la sntesis inducida por LPS de TNF y otras citocinas tales
como IL-12, IFN- e IL-1
Acciones biolgicas del TNF

Interleucina-1 (IL-1)

Funcin:
Mediador de la respuesta inflamatoria del
husped frente a infecciones y estmulos
inflamatorios.

Fuente celular de IL-1:
Neutrfilos, clulas epiteliales y endoteliales.
Fagocitos mononucleares activados por productos
bacterianos: LPS
Formas de IL-1

IL- forma activa de IL- es el producto
escindido
IL- es activa como precursor de 33KD y
producto escindido mas pequeo.

Se unen a los mismos receptores de superficie
celular y median las mismas actividades
biolgicas.

Dos polipptidos de IL-1 se sintetizan en forma
de precursores de 33KD y se secretan como
protenas maduras de 17KD


IL- se escinde por protelisis por
proteasa (enzima conversora de IL-
ICE), para generar la protena
secretada biolgicamente activa.

ICE: cistena proteasas (caspasas)
Receptores de membrana

1. Receptores de tipo I
Se expresa en todos los tipos celulares
Principal receptor de las respuestas mediadas
por IL-1

2. Receptores de tipo II
Se expresa en linfocitos B
No desencadena respuesta a IL-1
Acta como seuelo que inhiba la unin de IL-1
al receptor de tipo I

La porcin citoplasmtica del receptor de tipo I
de IL-1 es homologa al dominio de los receptores
de tipo Toll, participan en la defensa contra las
infecciones.

La unin de IL-1 al receptor de IL-1 de tipo I
activa:

Una cinasa denominada cinasa asociada al receptor
de IL-1 (IRAK).
Factores de transcripcin NF-KB y AP-1
Efectos biolgicos de IL-1

Cuando se secretan en concentraciones bajas
IL-1 acta como mediador de la inflamacin
local.
Cuando se secreta en grandes cantidades, IL-1
entra en torrente circulatorio y produce
efectos endcrinos.
Quimiocinas
Citocina con estructura homologa que estimula el
movimiento de los leucocitos y regula su migracin
desde la sangre a los tejidos.

Se producen en:

Leucocitos cuando participan en reacciones
inflamatorias en respuesta a estmulos externo.
Cuando regulan el trfico celular a travs de los tejidos,
se sintetizan de forma constitutiva en diferentes clulas
en estos tejidos.

La secrecin de quimiocinas se induce por accin de
microorganismos y citocina inflamatorias.

Quimiocinas son polipptidos de 8 a 12 KD que
contienen dos bucles disulfuro internos.

Se clasifican en funcin del nmero y
localizacin de residuos cistena en el extremo
N-terminal:

Quimiocinas CC: Residuos cistena estn juntos.
En inflamacin actan sobre monocitos, linfocitos y
eosinfilos.

Quimiocinas CXC: Residuos separados por un aminocido.
En inflamacin actan sobre neutrfilos.
Receptores para Quimiocinas
Quimiocinas CC: CCR1 a CCR11
Quimiocinas CXC: CXCR1 a CXCR6

Receptores se expresan en los leucocitos.
Tienen una estructura con siete dominios alfa
transmembrana
Interleucina-12 (IL-12)

Mediador en la respuesta inmunitaria inicial a
los microorganismo intracelulares e inductor
de la inmunidad celular, respuesta inmunitaria
adaptativa frente a microorganismos.

Estimula la sntesis de IFN- por los linfocitos
T y NK
IL-12
Heterodmero de subunidades de:
35KD (p35): dominio globular con 4 hlices
alfa.
40KD (p40)
Unidas por puentes disulfuro.

Fuentes de IL-12:
Fagocitos mononucleares activados y clulas
dendrticas. p40.
Muchas clulas sintetizan la subunidad p35

Linfocitos T colaboradores estimulados por
antgeno inducen la sntesis de IL-12 en
macrfagos y clulas dendrticas a travs del
ligando CD40 situado en los linfocitos T, que se
une a los CD 40 de los macrfagos y clulas
dendrticas

El IFN- producido por linfocitos NK y T
tambin estimula la sntesis de IL-12
Receptor de IL-12

Heterodimero compuesto por:
1 y 2
Son necesarias la dos cadenas para la unin de
alta afinidad a la citocina

2: Participa en transmisin de seales.
Interferones del tipo I (IFN)
Median la respuesta inmunitaria innata precoz a
las infecciones vricas
Constan de dos protenas:

IFN- : interfern leucoctico, 20 polipptidos,
cada uno codificado con un gen separado.
Fagocitos mononucleares principal fuente.

IFN-: interfern fibroblstico, una sola
protena.
Producida por muchas clulas (fibroblastos )
Interleucina-10
Es un inhibidor de los macrfagos y las clulas
dendrticas activadas, y por tanto participa en
el control de las reacciones inmunitarias
innatas y la inmunidad celular.
Se une a receptores de citocinas del tipo II
Se produce en los macrfagos activados
Los linfocitos T secretan tambin IL-10.
Lan funciones biolgicas de IL-10 se deben a
su capacidad de inhibir muchas de las
funciones de los macrfagos
FUNCIONES BIOLGICAS
Inhiben la sntesis de IL-2 por los macrfagos y
las clulas dendrticas activadas.
Inhiben la expresin de coestimuladores y
molculas del CPH d clase II en los macrfagos
y clulas dendrticas


OTRAS CITOCINAS DE LA INMUNIDAD
INNATA
IL6:
La sintetizan los fagocitos mononucleares, las
clulas endoteliales vasculares, y otras clulas,
esto en respuesta a microorganismos y otras
citocinas.
Tambin se sintetizan el algunos linfocitos T
Estimula la sntesis de protenas de fase aguda
y la produccin de neutrfilos.
IL-15
Es una citocina producida por los fagocitos
mononucleares
Tiene una estructura homologa a IL-2
Estimula la proliferacin de los Linfocitos NK
un factor de crecimiento y supervivencia de
los linfocitos T ( CD8)


IL-18
Es homologa a la IL-1 pero tiene una funcin
diferente.
Se produce en los macrfagos en respuesta al
LPS y otros productos microbiolgicos.
Estimula sntesis del IFN-por los linfocitos NK
y T
Inductor de la inmunidad celular.

IL-2
Es un factor de crecimiento para los linfocitos
T estimulados por antgenos y es responsable
de la expansin clonal, de los linfocitos T tras
el reconocimiento antignico
Se produce en los linfocitos T (CD4 y CD8)
Alcanza la secrecin mxima entre 8-12 hrs.
Despus de la activacin.

El receptor de IL-2 es IL-2R, consta de 3
protenas asociadas
La cadena alfa y beta se unen a la citocina y la
beta y gamma participan en la transduccin.
Favorece la proliferacin de otras clulas
inmunitarias

IL-4
Es el principal estimulo para la produccin de
anticuerpos IgE
Desarrollo de linfocitos TH (CD4)
Estimulacin de las reacciones mediadas por
mastocitos

INTERLEUCINA 5 (IL-5)
La IL-5 es un activador de los eosinfilos y
acta como vnculo entre la activacin de
las clulas T y la inflamacin eosinoflica.
La IL-5 es un homodmero de cuatro
hlices . Es producida por la
subpoblacin T
H
2 de las clulas T CD4
+
y
por las clulas cebadas activadas.
ACCIONES BIOLGICAS
Las acciones principales de la IL-5 son estimular el crecimiento y la diferenciacin
de los eosinfilos y activar los eosinfilos maduros.

Estos eosinfilos activados pueden matar helmintos.
Receptores Fc IgE.
Las citocinas principales de las clulas T
H
2, IL-4 e IL-5, actan de manera
coordinada:

IL-4 IgE opsoniza eosinfilos


IL-5 eosinofilos parasitos


La IL-5 estimula la proliferacin de las clulas B y la produccin de anticuerpos
IgA.

INTERFERN (IFN- )
El IFN- es la principal citocina de activacin de los
macrfagos y tiene funciones esenciales en la
inmunidad innata y en la inmunidad celular especfica.
El IFN- es la citocina caracterstica de la
subpoblacin T
H
1. Tambin denominado interfern
inmunitario o tipo II. Tiene cierta actividad
antiviral.
ACCIONES BIOLGICAS
El IFN- es la citocina de activacin de los macrfagos que
proporciona el medio por el que los linfocitos T las clulas NK activan
a los macrfagos para que destruyan los mo fagocitados.

El IFN- estimula la expresin de molculas de clases I y II del MHC y
de coestimuladores en las CPA.

El IFN- induce la diferenciacin de las clulas T CD4
+
vrgenes a la
subpoblacin T
H
1 e inhibe la proliferacin de la subpoblacin T
H
2.

El IFN- acta sobre las clulas B favoreciendo el cambio a ciertas
subclases de IgG, principalmente IgG2a en ratones, e inhibiendo el
cambio a isotipos dependientes de la IL-4, como IgG1 e IgE, en
ratones.
FACTOR TRANSFORMADOR DE
CRECIMIENTO (TGF-)
La accin principal de TGF- en el sistema inmunitario es
inhibir la proliferacin y activacin de los linfocitos y de
otros leucocitos.

Familia de molculas TGF-1, TGF-2, TGF-3
El TGF-1 es una protena homodimrica que se
sintetiza en forma de precursor y que se activa por
escisin proteoltica. Secretado por clulas T
estimuladas por antgeno, fagocitos mononucleares
activados por LPS.
Esta poblacin de linfocitos T se le ha denominado T
H
3.
ACCIONES BIOLOGICAS
El TGF- inhibe la proliferacin y diferenciacin de las
clulas T y la activacin de los macrfagos.

El TGF- estimula la produccin de anticuerpos IgA en
ratones.
LINFOTOXINA (LT)
La LT activa las clulas endoteliales y los neutrofilos, por lo que
acta como mediador de la respuesta inflamatoria aguda
proporcionando un vnculo entre la activacin de las clulas T y
la inflamacin.
La LT no se detecta fcilmente en la circulacin; por tanto la LT
acta habitualmente como una citocina de accin local y no
como un mediador de lesin sistmica.
INTERLEUCINA 13 (IL-13)
Estructuralmente similar a IL-4, producida por las clulas T CD4
+

T
H
2.
La accin ms importante de IL-13 sobre los macrfagos es
inhibir su activacin y antagonizar el IFN-
Se han descrito otras tres citocinas derivadas de clulas T, pero sus funciones
fisiolgicas no estn claras.

La IL-16 que acta como factor quimiotctico especfico para eosinfilos.
La IL-17 que remeda muchas de las acciones proinflamatorias del TNF y de la LT.
El factor inhibidor de la migracin (MIF) es una sustancia producida por las
clulas T que inmoviliza a los fagocitos mononucleares, efecto que podra hacer
que stos queden retenidos en los focos inflamatorios.
En respuesta a los antgenos proteicos de los mo, las clulas T
colaboradoras CD4+ pueden diferenciarse en subpoblaciones de
clulas efectoras que producen distintos tipos grupos de citocinas.
Las subpoblaciones de clulas T colaboradoras mejor definidas son
las clulas T
H
1 y las clulas T
H
2; siendo el IFN- la IL-2
caractersticas de las primeras y las interleucinas IL-4 e IL-5 las
citocinas definitorias de las segundas.
CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA HEMATOPOYESIS
Varias citocinas generadas durante las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas estimulan el crecimiento y la diferenciacin
de clulas progenitoras de la mdula sea.

Se denominan FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS (CSF)