Antimicrobianos

Prof. José Maurício Pereira Lopes

 Histórico

• Primeira descrição – uso de bolores por

médicos chineses há 3000 anos

• Hipócrates – uso de vinho em feridas

infectadas há cerca de 2400 anos
 Histórico
• Paul Ehrlich –
composto derivado do
arsênico com ação
contra a sífilis –
quimioterápicos
(1910)
 Histórico
• Alexander Fleming –
inibição do
crescimento do
Staphylococcus
aureus pelo fungo
Penicilium notatum –
antibióticos (1928)
 Histórico
• Desenvolvimento da indústria químico-
farmacêutica
• Resistência bacteriana
• Pesquisa incessante de novos
antimicrobianos
• “ Uso racional dos antimicrobianos ”
 Conceitos
• Concentração Inibitória Mínima(C.I.M.)
• Concentração Bactericida Mínima(C.B.M.)
– Método de diluição X Método de difusão
– Métodos automatizados
Método de diluição
Método de difusão
Métodos automatizados
 Classificação dos antimicrobianos
• Bactericida X Bacteriostáticos
– “ Depende da concentração do antimicrobiano e da
sensibilidade do germe ”
• Estrutura química
– Mesmo mecanismo de ação
– Resistência cruzada. Ex.: tetraciclinas, cefalosporinas
de 1a geração, polimixinas
• Espectro de ação
– “Valor relativo”
– Gentamicina X estafilococo
Mecanismo de ação dos
antimicrobianos
 Mecanismos de ação dos
antimicrobianos
• Síntese da parede celular
• Permeabilidade da membrana
citoplasmática
• Síntese protéica
• Replicação do DNA do cromossomo
• Síntese de ácidos nucléicos
Síntese da parede celular
 Síntese da parede celular
• Divisão celular: equilíbrio entre lise e
síntese
• Interferência na síntese do peptidoglicano
leva ao desequilíbrio
• Desequilíbrio defeito na parede lise
osmótica
 Síntese da parede celular
• Proteínas fixadoras de penicilinas (PBP)
– Atuam na síntese do peptidoglicano
– Existem vários tipos ( 1A,1B, 2, 3 etc)
– Variam em número, em característica química
e afinidade pelos antibióticos

SÍTIO DE AÇÃO DOS BETA-

LACTÂMICOS
 Síntese da parede celular
• Beta-Lactâmicos
• Glicopeptídeos
– Atuam numa fase anterior à ação das PBPs
• Oxazolidinonas
 Permeabilidade da membrana
citoplasmática
• Permeabilidade seletiva entrada de
nutrientes e saída de dejetos (transporte
ativo), respiração celular
• Desorganização funcional morte
bacteriana

POLIMIXINAS
 Síntese Protéica
DNA

RNA-t RNA-m

Ribossomo

Proteína
 Síntese Protéica
• Rifampicina
• Cloranfenicol
• Aminoglicosídeos
• Tetraciclinas
• Macrolídeos
• Quetolídeos
• Clindamicina
 Replicação do DNA do
cromossomo
• Superespiralamento do DNA
cromossômico por ação da DNA-girase ou
topoisomerase II

QUINOLONAS
 Síntese de ácidos nucléicos
• Etambutol
• Sulfas
• Metronidazol
 Classificação dos
antimicrobianos de acordo com a
estrutura química
 Estrutura Química
• Beta-lactâmicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Carbapenêmicos
• Monobactâmicos
 Beta-lactâmicos
• Penicilinas
• 1a geração
– Penicilina benzatina, cristalina, procaína e V
• 2a geração
– Oxacilina
• 3a geração
– Ampicilina, amoxacilina e ticarcilina
• 4a geração
– Piperacilina
 Beta-lactâmicos
• Cefalosporinas
• 1a geração
– Cefadroxil, cefalexina, cefalotina, cefazolina
• 2a geração
– Cefaclor, cefoxitina, cefuroxima
• 3a geração
– Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima
• 4a geração
– Cefepime
• 5ª geração
– Ceftabiprole e ceftaroline
 Beta-lactâmicos
• Carbapenêmicos
• Ertapenem
• Imipenem
• Meropenem
 Beta-lactâmicos
• Monobactâmicos
• Aztreonam

Gram negativos
 Aminoglicosídeos
• Amicacina
• Estreptomicina
• Gentamicina
• Tobramicina
 Glicopeptídeos
• Vancomicina
• Teicoplanina

Gram positivo
 Macrolídeos
• Azitromicina
• Eritromicina
• Claritromicina
• Telitromicina (Quetolídeo)
 Oxazolidinona
• Linezolida

Gram positivo
 Quinolonas
• Norfloxacina
• Ofloxacina
• Ciprofloxacina
• Gatifloxacina
• Levofloxacina
• Moxifloxacina
 Sulfas
• Sulfadiazina
• Sulfametoxazol
 Tetraciclinas
• Tetraciclina
• Doxiciclina
• Minociclina
 Tuberculostáticos
• Etambutol
• Etionamida
• Isoniazida
• Pirazinamida
• Rifampicina
 Polimixinas
• Polimixina B
• Polimixina E

Gram negativos
 Anaerobicidas
• Clindamicina
• Cloranfenicol
• Metronidazol
Resistência bacteriana
 Resistência bacteriana

• Genes contidos no microrganismo

• Mecanismos bioquímicos que impedem a

ação das drogas
 Resistência bacteriana

• Natural – não constitui grande problema clínico

(espectro de ação do antimicrobiano)
• Adquirida
• Resistência simples (aminoglicosídeos, p.e.) X
resistência múltipla
• Resistência cruzada
 Resistência natural
• Caráter hereditário

• Genes cromossômicos

• Ausência de receptores para o

antimicrobiano ou mecanismos de resistência
 Resistência natural
Micoplasmas – ausência de parede celular

Resistência a Betalactâmicos
 Resistência natural
• As Polimixinas não
atravessam a parede
celular das bactérias
Gram-positivas e
Proteus, Providencia
e Serratia
 Resistência adquirida
• Alteração genética que se expressa
bioquimicamente
– Mutação
– Transferência
• Transformação
• Transdução
• Conjugação
 Transferência
• Conjugação
– Fator R (plasmídio conjugante)
• Principal mecanismo de aquisição de resistência em bacilos gram-
negativos
• Confere resistência múltipla
• Pode ser transmitido entre bactérias de espécies diferentes
• É o mais freqüente processo de resistência bacteriana em hospitais

Um antimicrobiano pode selecionar cepas resistentes a diversos

tipos de antimicrobianos
Conjugação
 Resistência Induzida
• Estado natural da célula

Gen regulador Gens – síntese da enzima

Repressor (produção de enzima é

(inibe) reprimida)
 Resistência induzida
• Estado da célula sob a ação de um agente
indutor
Gen regulador Gens – síntese da enzima

Repressor

(desrepressão)
Síntese da enzima

Substância indutora (produção da enzima liberada)

da enzima
 Resistência induzida
• Principal indutor: Beta-lactâmicos
– Cefoxitina e imipenem
• Principal mecanismo: inativação
enzimática do antimicrobiano
 Mecanismos de resistência

Escherichia coli
Mecanismos de resistência
 Inativação enzimática
• Beta-lactamases
• Aminoglicosídeos
• Cloranfenicol
• Outros
 Inibidores de Beta-lactamases
• Clavulanato
– Amoxicilina + Clavulanato
• Sulbactam
– Ampicilina + Sulbactam (Unasyn)
• Tazobactam
– Piperacilina + Tazobactam (Tazocin)
Mecanismos de resistência
 Alteração de alvos
• PBPs
– Staphylococcus oxa-resistente
– Pneumococo penicilino-resistente
• Ribossomos
• DNA-girase
• Outros
 Mecanismos de resistência
• Alteração da permeabilidade às drogas
• Exemplo: Pseudomonas aeruginosa
(Carbapenêmicos e Aminoglicosídeos)
 Mecanismos de resistência

• Retirada ativa da droga do meio

intracelular
• Exemplo: bacilos gram-negativos
(tetraciclinas)
Uso Racional dos
Antimicrobianos
 Uso racional dos antimicrobianos
• O diagnóstico de um quadro infeccioso
fundamenta-se em resultados clínicos,
epidemiológicos e laboratoriais.
• Uso terapêutico/presuntivo
• É recomendável o isolamento de rotina:
– Em todas as infecções hospitalares
– Nas infecções comunitárias graves

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Nem toda infecção necessita de terapêutica
antibiótica:
– Abscesso de parede (drenar)
– Úlceras cutâneas crônicas
– Bacteriúria assintomática (exceção grávida e
imunodepressão aguda)
– Febre relacionada a cateter venoso profundo de curta
permanência
– Diarréias infecciosas
– Flebites não purulentas

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Pontos fundamentais na prescrição:
– Sítio da infecção (comunitária x hospitalar)
– Agente causal e gravidade
– Hospedeiro e dados epidemiológicos
• Idade
• História pregressa de hipersensibilidade a antimicrobianos
• Funções hepática e renal
• Gravidez
• Estado imunológico
• História de alergias

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Hospedeiro e dados epidemiológicos:
– Coagulopatias
– Uso recente de antimicrobianos
– Hospitalização recente ou longa
– Sensibilidade dos microrganismos aos
antimicrobianos
– Freqüência dos microrganismos nos diferentes tipos
de infecção
– Doença de base

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos

• A utilização de exames bacterioscópicos

resultam em informações rápidas e úteis
para direcionar a terapêutica.

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Avaliação da antibioticoterapia
– Resposta clínica e laboratorial em 48 - 72
horas (curva febril, leucograma, sinais
específicos da infecção)
– Resultados de culturas

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Respostas dramáticas sugerem
possibilidade de tratamentos mais curtos
• Tratamentos longos predispõem a
infecções bacterianas graves e a
infecções fúngicas
• Desescalonamento

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
Uso racional de antimicrobianos
• Padronização e controle de
antimicrobianos
– Comissão de Controle de Infecção Hospitalar
(CCIH)
– Comissão de farmácia e terapêutica

Consenso sobre o Uso Racional de

Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001
 Resistência Múltipla

Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa

 Pseudomonas aeruginosa
• Mecanismos de resistência:
– Diminuição de permeabilidade da membrana
externa
– Bombas de efluxo
– Formação de enzimas inativadoras
– Mutações na DNA-girase
 Pseudomonas aeruginosa
• Elevado grau de resistência
• Fatores de risco:
– Uso prolongado de antimicrobianos
– Internamento em UTI
– Uso de corticosteróides
– Procedimentos invasivos
– Imunodepressão
– Fibrose cística
– Ventilição mecânica
 Pseudomonas aeruginosa
Antimicrobiano America latina - 1999
Aztreonam 48,2%
Pipe/Tazo 74,9%
Ceftazidima 66,9%
Cefepima 66,3%
Imipenem 74,3%
Meropenem 76,6%
Amicacina 69,5%
Ciprofloxacina 60,9%
Sensibilidade- estudo SENTRY 2001
Pseudomonas aeruginosa

Terapia dupla ?
 Staphylococcus aureus
• Na era pré-antibióticos - mortalidade de
90%
• Penicilina – redução dramática da
mortalidade
• Resistência a penicilina (Beta-lactamases)
– atualmente 80 a 90%
• Oxacilina – antimicrobiano mais
resistente à ação da beta-lactamase
 Staphylococcus aureus
• Alteração da PBP – Ano Incidência
Resistência à oxacilina e 1975 2,4%
a todos os outros Beta-
lactâmicos (MRSA ou 1981 5,0%
ORSA) 1991 29,0%
• A incidência de ORSA
1999 50,0%
em infecções
hospitalares cresce (UTI)
assustadoramente Dados do CDC – infecções nosocomiais
 MRSA ou ORSA
• Fatores de risco:
– Hospitalização prolongada
– Cateter venoso central
– Procedimentos cirúrgicos
– Uso prévio de antimicrobianos

Tratamento: Vancomicina/teicoplanina
Linezolida
 Staphylococcus aureus
• 1996 – primeiro relato de S. aureus com
alteração na sensibilidade à vancomicina (VISA)
• 2002 – S. aureus resitente à vancomicina
(VRSA)
– Co-infecção com enterococo resistente à
vancomicina

Tratamento: estas cepas conservaram sensibilidade a

Sulfametoxazol-trimetoprima, Cloranfenicol,
Gentamicina, Clindamicina e Tetraciclina
 Beta-lactamases de amplo
espectro (ESBL)
• Escherichia coli
• Klebisiela
• Citrobacter
• Enterobacter
• Serratia
• Proteus

Escherichia coli
 Beta-lactamases de amplo
espectro

• Incidência crescente
• Enzima capaz de inativar todas as
penicilinas, as cefalosporinas e o
Aztreonam (mesmo se sensibilidade in
vitro)

E. coli
 Beta-lactamases de amplo
espectro
• Fatores de risco
– Uso prévio de antimicrobiano
– Antibioticoterapia prolongada
– Hospitalização prolongada
– Procedimentos invasivos
– Diabetes
– Insuficiência renal

E. coli
 Beta-lactamases de amplo
espectro
• Carbapenêmicos
• Quinolonas
• Piperacilina/tazobactam
• Aminoglicosídeos Antibiograma
• Sulfatrimetoprima

E. coli
 Outros ...
• Stenotrophomonas maltophilia
• Burkholderia cepacia
• Acinetobacter
• Enterococo