Antibitico:

Son productos del metabolismo

microbiano que son capaces de
matar o inhibir el crecimiento
de otros microorganismos a
bajas concentraciones
Son de vital importancia para el
tratamiento de enfermedades infecciosas.

Son metabolitos secundarios.

La mayora de los antibiticos son
producidos por hongos filamentosos o
bacterias del grupo actinomicetos.


Descripcin
Anti : En contra
Biotikos: Dado a la
vida
Sustancias
medicinales: poder
para destruir o
detener el
crecimiento
sustancia qumica
producida por un ser
vivo o derivada
sinttica de l.
- Es bacteriosttico:
impide el crecimiento
de l grmenes
- Bactericida: destruye
los grmenes .
organismos
infecciosos
Alexander Fleming, descubre la penicilina.
1928
S. XX
1939
1940
1944
Louis Pasteur descubri algunas bacterias
saprofticas.

Ren Bubos aisl la tirotricina, el primer
antibitico utilizado en enfermedades
humanas

Florey y Chain utilizan por primera vez la
penicilina en humanos.
Selmam Waksman, descubre junto a sus
colaboradores, la eritromicina
Mecanismos de
accin

- inhibicin de la sntesis de la pared celular
- inhibicin de la sntesis de protenas
- inhibicin del metabolismo bacteriano
- inhibicin de la actividad o sntesis del cido
nucleico
- alteraciones en la permeabilidad de la
membrana celular

Mecanismos de
resistencia


- Inactivacin del compuesto
- Activacin o sobreproduccin del
- - blanco antibacteriano
- Disminucin de la permeabilidad
de la clula al agente
- Eliminacin activa del compuesto
del interior de la clula


Local: (sobre
la piel, ojos,
etc.)

Oral: tabletas
o caramelos

Parenteral:
subcutnea ,
itramuscular,etc
.

Administracin
Produccin No. de antibiticos

Fermentacin 123
Semisentticos 50
Sintticos 3
Cloranfenicol
Fosfomicina
Pirrolnitrina
Grupo taxonmico No. De antibiticos

Bacterias 950 (14%)
Actiomicetos 4600 (64%)
Hongos 1600 (22%)

Bsqueda de nuevos antibiticos

Mejores antibiticos

Qumicos
Genticos (mutasntesis, fusin
de protoplatos, ingeniera
gentica)

Antibiticos con estructuras
bsicas nuevas

Screening en nuevos grupos de
microorganismos y utilizando
nuevos procedimientos de
prueba.
-Lactmicos
Hoy en da, los -lactmicos,
especialmente penicilinas y
Cephalosporinas, representan
a nivel mundial ventas de US$
15 billones ~ el 65% del
mercado mundial de
antibiticos.

Mejoras en la productividad a
partir de:
Penicillium chrysogenum
Acremonium chrysogenum
Cephacremonium
alosporium
40-50 g/L de penicilina y 20-25 g /L para
cefalosporina.

rendimientos de recuperacin de la
penicilina G o penicilina V ahora son> 90%.
La forma tradicional por la que se
descubren nuevos antibiticos
consiste en el rastro o screening.

Se asla de la naturaleza en
cultivo axnico.
Produccin de
Penicilina
Penicillium notatum
Sir Alexander Fleming, 1952
Descrita por Fleming en 1929
Aislada por Florey y Chain en 1940
Primer ensayo clnico en 1941
Producidas por muchos hongos: Penicillium y Aspergillus
Baja toxicidad (0,5-2% de pacientes desarrollan alergias)
Inhibidores especficos de la sntesis de peptidoglicano
La penicilina es un cido, y como tal da
lugar a la formacin de sales solubles, y
poco solubles.

a) Solubles: Combinadas con sodio y
potasio, son de accin rpida.

b) Poco solubles: Combinadas con
procana o benzatina. Actan en forma
lenta.
La penicilina, al estado seco, inclusive, se
deteriora muy rpidamente, debido a su
alto poder higroscpico. Las soluciones,
una vez preparadas, pierden actividad
rpidamente.
La produccin de penicilina por la cepa aislada por Fleming era de 2 u.i./ml; los
procesos actuales producen 85.000 u.i./ml.

Los primeros procesos para la produccin de penicilina implicaban el
crecimiento de Penicillium notatum sobre la superficie de un medio lquido
(Czapek-Dox-glucosa).

El perodo de incubacin era usualmente de 6-12 das y posteriormente la
penicilina se extraa con solventes previa separacin del micelio.


Foto original tomada por Fleming Foto actual
El hongo Penicillium notatum impide el crecimiento de Staphylococcus aureus...
las diferentes variedades de antibiticos son el resultado de reacciones bioqumicas
naturales en el microorganismo, as como modificaciones qumicas artificiales
Produccin de Penicilina
5x10-3
esporas/ mL
Evitar la formacin de agregados
Proceso fermentativo
Medio definido
Medio complejo
Condiciones de operacin
Fermentacin sumergida en tanques de
40.000 a 200.000 L
Velocidad de aireacin: 0,5-1,0 vvm
Agitacin: impulsores tipo turbina (120-
150 rpm)
Temperatura ptima: 25-27 C
pH: 6,5


Alimentacin continua del fermentador con :
Rendimiento:

65% Mantenimiento energtico
25% Crecimiento
10% Penicilina
Alimentacin aspticamente en
acero inoxidable en reactores de
tanque de 30,000-100,000
galones de capacidad.

Tiempo aproximado de 120 a
200 h.

Los altos niveles de oxgeno
disuelto son crticas,
especialmente en el crecimiento.

Alrededor del 65% del carbono se
metaboliza para mantenimiento
celular, 20-25% para el
crecimiento y 10-12% en la
produccin de penicilina.

Actualmente la extraccin con solventes es la base para la separacin y purificacin
de la penicilina.
Separacin del micelio

La Penicilina es excretada al medio
y menos del 1% permanece unida al
micelio

El filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor a 0 a - 4 C con
el objeto de disminuir la degradacin enzimtica y qumica durante las etapas de
extraccin posteriores.
Recuperacin del Penicillium Chrysogenum esporulado y liofilizado. Esta etapa es
importante, ya que de ella depende el compactamiento o no del micelio: si el micelio es
compacto, disminuyen los rendimientos en la fase de produccin.
Las penicilinas G y V son cidos fuertes (pKa entre 2.5 - 3.1). Las formas cidas son
solubles.
En muchos solventes orgnicos y se pueden extraer con un alto rendimiento en acetato
de amilo o de butilo a pH 2.5 - 3.0
La extraccin se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en
extractores centrfugos en etapas mltiples, a temperaturas de 0 - 3 C.
Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en medio cido
con una cintica de primer orden a una velocidad proporcional a la temperatura y
recproca con respecto al pH.
la forma V en tales condiciones es ms estable que la G, si el objetivo es obtener 6-amino
penicilnico (6-APA) la produccin de penicilina V es ms aconsejable.
Recuperacin del producto:

Se lleva a cabo por medio de dos etapas de
extraccin continua en contracorriente del
caldo de fermentacin con acetato de amilo o
de butilo a 0-3oC y pH: 2,5-3,0
Penicilina + Acetato de Butilo
(0-3 C)
pH: 2,5-3,0
La extraccin de penicilina se puede
realizar en una o ms etapas
sucesivas, con una acidificacin del
caldo filtrado con H2SO4 o H3PO4
al 10% P/V y con el agregado de un
agente surfactante
(0,003 - 0,1% p/v, en el solvente),
realizndose la extraccin y
concentracin en extractores
centrfugos.
Despus de la extraccin se procede a la
mezcla de la penicilina en una solucin
tampn de fosfato a pH 7
Precipitacin fraccionada con una sal
en forma slida (cido carboxlico
aliftico, sales alcalinas y de potasio )
Precursores
Penicilina
Cristalizacin y Precipitacin
Los valores crticos:

Concentraciones Na+ y K+
Temperatura
Concentracin de
penicilina
pH
Estos cristales son lavados y presecados con un solvente voltil que tambin separa
impurezas coloreadas.
En caso de hacerse la cristalizacin a partir de un solvente se requiere tambin un exceso
de Na+ o K+ , siendo los cristales recuperados en un filtro rotatorio a vaco.
El secado definitivo se puede realizar con aire caliente, vaco o calor radiante.
Se est llevando a cabo una intensa investigacin para producir penicilina con clulas
inmovilizadas.

En un estudio a escala de laboratorio se demostr la ventaja de este enfoque sobre el
uso de sistemas discontinuos alimentados, pero esta tcnica no ha sido introducida
todava a nivel comercial.

La penicilina es excretada al medio y menos del 1% permanece unida al micelio.
Cada ao se detectan aproximadamente 300 nuevas sustancias con actividad
antibitica, de las que el 30-35% son componentes secundarios de las fermentaciones
de antibiticos conocidos.
se necesitan alrededor de 8-10 aos para desarrollar un nuevo antibitico con un costo
medio de 10x106 - 20x106 dlares (6 12x106 ).
Referencias
Savidge TA (1984) Enzymatic conversion used in the production of penicillins and
cephalosporins. In: Vandamme E (ed) Biotechnology of industrial antibiotics. Dekker,
New York, pp 19122
Flores, & A. (2008). Penicilina. Recuperado el 20 de septiembre de 2012, de
http://www.biologia.edu.ar/microind/producci%C3%B3n_de_penicilina.htm
Strohl WR (1999) Secondary metabolites; antibiotics. In: Flickinger MC, Drew SW (eds)
Encyclopedia of bioprocess technology: fermentation, biocatalysis and
bioseparations, vol 5. Wiley, New York, pp 23482365
Co, M. &. (1975). Patente n 443-458. E.U.