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NEOPLASIAS V:

AGENTES
CARCINOGENICOS
Agentes Carcinogénicos

1. Químicos
2. Energía radiante
3. Virus oncogénicos y otros
microorganismos
1. Carcinogénesis Química
 Sir Percival Pott: cáncer de escroto en
desollinadores (S. XVIII)
 Conceptos: iniciación y promoción
CARCINOGÉNICOS DE ACCIÓN DIRECTA

AGENTES ALQUILANTES

 β-Propiolactona

 Dimetil sulfato CARCINÓGENOS


 Diepoxibutano
QUÍMICOS
 Anticancerígenos (ciclofosfamida , cloranbucilo , nitrosureas, otros)

AGENTES ACETILADORES

 1-AcetIl-imidazol

 Cloruro de DimetIlcarbamil
PLANTAS NATURALES Y PRODUCTOS MICROBIANOS

 Aflatoxina B1
PROCARCINÓGENOS QUE REQUIEREN ACTIVACIÓN METABÓLICA
 Griseofulvina
HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS Y HETEROCÍCLICOS

 Benzoantraceno  Cicasina

 Benzopyreno  Safrole

 Dibenzoantraceno
 Betel nuts
 3-Methylcholanthrene

 7,12-Dimetillbenzoanthracene
OTROS
AMINAS AROMÁTICAS, AMIDAS Y COLORANTES AZOICOS
 Nitrosamina y amidas
 2-Naphtilamine (β-naphthilamina)
 Cloruro de vinilo, níquel, cromo
 Benzidina

 Insecticidas, fungicidas
 2-Acetylaminofluorene

 Dimetilaminoazobenzeno (butter yellow)  Bifenilos policlorinados


Agentes químicos iniciadores
 Tipos:
– Agentes de acción directa
– Agentes de acción indirecta (requieren activación)

 Características
– Altamente electrofílicos
– Forman productos covalentes con el ADN
– Pueden atacar varios sitios ricos en electrones en la célula
– Los agentes de acción indirecta se activan por vías metabólicas
dependientes de citocromo p450
– El potencial mutágeno se estudia con la prueba de Ames (inducción de
mutaciones en S. typhimurium)

 Huella dactilar: Hepatocarcinoma asociado con aflatoxina B1 presenta


una mutación característica (transversión G:G→T:A en el codón 249
de p53)
Agentes químicos promotores
 Esteres de forbol. Acetato de tetradecanoil forbol activa
proteincinasa C y se fosforilan varios sustratos implicados
en las vías de transducción de señales

 Hormonas. Dietilestilbestrol relacionado con carcinoma de


endometrio

 Alcohol incrementa en 10 veces riesgo de cáncer de boca,


faringe y laringe

 Fármacos. Fenobarbital estimula la proliferación celular


asociada con el bloqueo de la vía TGF-beta
Hidrocarburos Aromáticos
Policíclicos

 Se producen por la combustión de tabaco

 Asociados a cáncer de pulmón y vejiga

 También se producen al asar carnes a la


parrilla
Aminas aromáticas y colorantes
azoicos
 Acetilaminofluorano y otros colorantes
azoicos tienen hepatotoxicidad mediada por
el sistema citocromo p450

 Beta naftilamina produce cáncer de vejiga


mediante metabolitos liberados por acción
de la glucuronidasa urinaria
Carcinógenos naturales
 Aflatoxina B1 producida por cepas de
Aspergillus flavus
Nitrosaminas y amidas
 Derivados de la reacción de las
nitrosaminas estables y del nitrato utilizados
como preservantes y que las bacterias
convierten en nitritos
Otros
 Asbesto: carcinoma broncogénico, mesotelioma, cánceres
gastrointestinales

 Tabaco

 Cloruro de vinilo: hemangiosarcoma hepático

 Cromo, níquel y otros metales: cáncer de pulmón

 Arsénico: cáncer de piel


2. Carcinogénesis por radiación
a) Radiación ultravioleta
• UVA
• UVB
• UBC
a) Radiación ionizante
• Rayos X
• Rayos gamma
• Partículas alfa, partículas beta, protones, neutrones
a) Radiación ultravioleta
 Neoplasias cutáneas asociadas
a radiación UVB
– Ca. basocelular
– Melanoma
– Ca. Epidermoide
– Fibroxantoma atípico

 Efectos de la radiación UV
sobre las células
– Inibición de división celular
– Inactivación enzimática
– Inducción de mutaciones
– Muerte celular

 Lesión producida: formación de


dímeros de pirimidina en el
ADN
b) Radiación ionizante
 Todas las radiaciones ionizantes son carcinogénicas

 Cánceres más frecuentemente asociados a radiación


ionizante
– Leucemias (excepto LLC)
– Cáncer de tiroides
– Cáncer de mama
– Cáncer pulmonar
– Cánceres de glándulas salivales
 La radiación ionizante produce pocas
mutaciones puntuales, pero muchas más
rupturas cromosómicas, delecciones y
rearreglos

 A dosis altas la radiación es citotóxica porque


muchas delecciones cromosómicas y muchos
tipos de rearreglos cromosómicos son letales

 La radiación ionizante se considera un débil


activador de oncogenes, pero un fuerte
desactivador de genes supresores tumorales
Radiación y promoción del cáncer
 Para actuar como promotora la radiación ionizante
debe ser dada a dosis muy altas como para
causar extensa muerte celular e inducir
hiperplasia compensatoria

 En algunas células stem sobrevivientes,


previamente iniciadas por otros mutágenos o por
la radiación, la hiperplasia compensatoria actúa
como promotora
3. Carcinogénesis microbiana
 Virus DNA
– Virus del papiloma humano
– Virus de Epstein Barr
– Virus de la hepatitis B

 Virus RNA
– HTLV-1
– Virus de la hepatitis C

 Bacterias
– Helicobacter pylori
Virus y Cáncer
 Se estima que las infecciones virales son responsables del
15% de cánceres humanos

 Las principales asociaciones son:


– HTLV-1 y leucemia linfoma de células T del adulto
– HPV y cáncer de cuello uterino
– HVB – HBC y carcinoma hepatocelular
– EBV y ciertas formas de linfoma y carcinoma nasofaríngeo
– HHV-8 y sarcoma de Kaposi, linfoma primario de la efusión y
enfermedad de Castleman multicéntrica

 Se estima que a nivel mundial las infecciones por HPV, HVB


y HBC dan cuenta del 80% de cánceres asociados a
infecciones virales
a) Papilomavirus humano
 El virus infecta primero a las células
de la capa basal

 Se requiere microtrauma o abrasión


del epitelio

 Integrinas y heparán sulfato son


receptores del PVH

 El ADN viral se replica conforme la


célula basal va madurando

 En la capa basal la replicación viral


es no productiva. El virus no se
inserta en el ADN celular, se
encuentra como un episoma de bajo
número de copias, sintetizándose una
copia por cada vuelta del ciclo celular
 En las capas suprabasales el virus se integra al ADN celular,
sintetizando proteínas de cápside y ensamblando nuevas unidades

 El ADN del PVH transcribe sólo 8 a 10 proteínas, por lo que requiere


proteínas del hospedero para regular transcripción y replicación

 La replicación comienza con la transcripción de las proteínas virales E6


y E7 que tienen la capacidad de desregular el ciclo celular de la célula
huésped

 E6 y E7 se unen a e inactivan genes supresores tumorales, ciclinas


celulares y cinasas dependientes de ciclinas con el objetivo de facilitar
replicación viral
Captura híbrida de PVH
 Ensayo basado en captura por anticuerpos, hibridación en solución y amplificación de
señal, que utiliza quimioluminiscencia para detectar cuantitativamente del PVH

 El ADN de la muestra del paciente es desnaturalizado e hibridado con ARN control en


una solución tamponada

 Prueba A: PVH de bajo riesgo (6, 11, 42, 43, 44)

 Prueba B: PVH de alto riesgo (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)

 La hibridación produce complejos ADN/ARN que son inmovilizados en una placa


cubierta con anticuerpos contra los híbridos

 Los híbridos son reconocidos por un segundo anticuerpo conjugado con fosfatasa
alcalina

 La amplificación de la señal se produce porque muchas moléculas de fosfatasa alcalina


se conjugan con un solo anticuerpo y múltiples anticuerpos conjugados se unen a un
híbrido capturado

 La intensidad de la señal se mide en un luminómetro


 La captura híbrida no está
diseñada para ser un método de
despistaje en población general

 Sus indicaciones son:


 Ayudar al Dx de ETS y distinguir
entre infección por PVH de alto y
bajo riesgo
 Hacer un despistaje de pacientes
con células sospechosas
detectadas por Pap a fin de
determinar necesidad de
colposcopía
 Como complemento del Pap en
casos de displasia para evaluar el
riesgo de desarrollar carcinoma

 El test no debe ser utilizado


independiente del Pap
 Un test positivo solo no confirma
la presencia de enfermedad
maligna
b) Virus de Epstein-Barr
 Asociado a:
– Linfoma de Burkitt
– Linfomas B en inmunosuprimidos
– Linfoma de Hodkgin (algunos casos)
– Carcinomas nasofaríngeos
– Mononucleosis infecciosa
– ¿Cuántas otras cosas más?

 Células blanco
– Células epiteliales de orofaringe
– Linfocitos B: receptor CD21
Patogenia de la infección celular por
VHB
 Genoma viral ingresa al núcleo celular en forma de episoma

 Infección latente: no hay replicación viral, pero la célula infectada se


inmortaliza

 LMP-1 simula acción de CD40, activa las vías NFKB y JAK/STAT,


favoreciendo sobrevivencia y proliferación de células B (normalmente
la activación de CD40 es mediada por linfocitos T y tiene el mismo
efecto)

 EBNA-2 activa transcripción de ciclina D, favoreciendo transición de


células B en reposo de G0 a G1, y también activa LMP-1
Translocación t(8;14)
 Infección por VEB actúa como mitógeno
policlonal y está asociada con mayor riesgo
de t(8;14)

 Esta mutación yuxtapone al MYC con uno


de los loci del gen de las inmunoglobulinas

 80% de linfomas de Burkitt tienen esta


translocación

 La sobreexpresión del gen MYC es uno de


los pasos en la transformación neoplásica

 La progresión tumoral implica mutaciones


en p53, p14ARF, p16
c) Virus de la Hepatitis B
 Fuerte asociación epidemiológica entre VHB y
hepatocarcinoma

 Las vías moleculares no son muy conocidas

 El ADN viral está integrado a las células malignas

 El efecto de VHB probablemente sea indirecto y


multifactorial
Mutagénesis de la infección por HBV

 Efecto inflamatorio inespecífico (injuria


crónica hepatocelular)

 Proteína viral HBx regula el número de


genes celulares. También se une e inactiva
a p53.
d) HTLV-1
 Enfermedades relacionadas
– Leucemia/linfoma de células T del adulto
– Paraparesia espástica tropical
– Dermatitis infectiva

 Tropismo celular: linfocito T helper

 Vías de transmisión
– Sexual
– Transfusión de sangre o hemoderivados
– Lactancia materna

 La integración viral tiene un patrón policlonal


LLCTA: Características Clínicas
 Cuatro subtipos clínicos:
– Agudo: 55%. Hipercalcemia, hepatoesplenomegalia, LDH↑
– Crónico: 20%. Rash cutáneo, linfocitosis
– Smoldering: 5%. Menos de 5% de leucocitos periféricos son malignos
– Linfomatoso: 20%. Sin células malignas circulantes
– Preleucémico. Asintomático (escasas células atípicas en sangre)

 Largo periodo de latencia entre la infección por HTLV-1 y el desarrollo del


linfoma

 Bajo riesgo de LLCTA entre los portadores de HTLV-1

 El diagnóstico requiere de confirmación de infección por HTLV-1 por


serología u otros medios
LLCTA:
Patología

 Linfocitos bizarros en forma de flor en sangre periférica


 Inmunofenotipo: CD3+, CD4+, CD8-
 Genética. Anormalidades citogenéticas pueden ser vistas, pero
ninguna de ellas está asociada a la enfermedad
 Se puede demostrar la integración clonal del genoma del HTLV-1
LLCTA: Compromiso Cutáneo (25%)

Superposición clínica e histológica con micosis fungoides


HTLV-1 Patogénesis
 Infección vía transplacentaria, lactancia, parenteral, sexual

 99% de infectados no tienen síntomas

 Integración randomizada de provirus en el ADN de linfocitos T

 La transformación neoplásica se explicaría por actividad del gen


viral Tax

 Diferentes mutaciones genéticas son posibles

 Las células tumorales sintetizan un factor parecido a la


parathormona e IL-1

 Células tumorales expresan CD25 (receptor de IL-2)


LLCTA Patogénesis
 Infección por HTLV-1 produce expansión policlonal de
linfocitos T

 Este efecto es mediado por los efectos estimuladores de


Tax sobre la replicación celular

 Las células proliferantes tienen riesgo aumentado de


mutaciones e inestabilidad genómica

 Una población neoplásica monoclonal de linfocitos T


emerge de las células no neoplásicas clonalmente
expandidas
e) Virus de la hepatitis C
 Fuerte asociación epidemiológica con
hepatocarcinoma

 El mecanismo puede estar mediado por


acción inflamatoria y regeneración
f) Helicobacter pylori
 Fuerte asociación entre infección por H. pylori y linfomas
gástricos

 En estadíos iniciales los linfomas asociados a HP


pueden regresionar con tratamiento antibiótico

 Cepas tumorigénicas de cáncer gástrico expresan el gen


CagA y VacA

 En el adenocarcinoma gástrico asociado a HP existe


una secuencia: gastritis crónica, atrofia, hipocloridia,
metaplasia intestinal, displasia y carcinoma