MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE

SÉRIE
• Identificação do Farmacóforo
• As interacções entre os fármacos e os
receptores, designadas por farmacodinamia são
muito específicas. Só uma parte muito pequena
do composto cabeça de série está envolvido
com o receptor. Os grupos relevantes numa
molécula que interagem com o receptor e que
são responsáveis pela actividade designam-se
por farmacóforos. Os outros átomos designam-
se por auxóforos.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
Alguns átomos do auxóforo são necessários para
manter a integridade da molécula e ajudam o
farmacóforo a manter a posição apropriada para
actuar. Alguns desses átomos podem ligar-se ao
farmacóforo e interferir na sua acção. Outros átomos
no auxóforo podem ficar dentro do espaço interior do
receptor e ou se ligam a este ou impedem a ligação
do farmacóforo.
É importante conhecer a acção de cada átomo do
auxóforo deixando apenas aqueles que não
interferem sobre a acção do farmacóforo.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Para determinar quais são os átomos que
constituem o farmacóforo e os que formam o
auxóforo no cabeça de série, é cortar partes desta
e medir o efeito dessas modificações na sua
potência.
• As principais modalidades de modificação
molecular são:
• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série
• 2º Associação de duas moléculas
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série
• O objectivo é saber quais os grupos que são o
farmacóforo e o auxóforo no cabeça de série.
• Consideremos que os analgésicos Morfina, Codeína e
Heroína são compostos “Leader” ou Cabeças de Série.A
família da Morfina liga-se aos receptores opióides µ . O
farmacóforo é o representado a cheio na molécula do
cabeça de série.

H3C R R1
N
H H Morfina

O CH3 H
OR 1 Codeína
COCH3 COCH3
Heroína
Cabeça de série OR
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SÉRIE
• A remoção de um grupo pode originar três
situações:
• 1º Diminuição da potência o que pressupõe que
deve fazer parte do farmacóforo.
• 2º Aumento da potência o que significa que há
auxóforos que interferem como farmacóforo.
• 3º Sem variação na potência significa que o
auxóforo não interfere com o farmacóforo.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A-Retirar o Oxigénio do dihidrofurano
• O oxigénio não pertence ao farmacóforo
mas estabelece a ligação entre o
ciclofurano e o núcleo aromático. A sua
saída representa uma modificação na
conformação do núcleo do ciclohexeno a
que o furano está ligado também, com um
aumento dos graus de liberdade da
molécula.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Após a saída do Oxigénio forma-se o morfinano
e a partir deste o levorfanol que é três vezes
mais potente, do que a morfina, como
analgésico mas continua a apresentar
propriedades de dependência
H3C H 3C
N N
HO H
OH OH

OH OH
Levorfanol Morfinano
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• No levorfanol o ciclohexeno mantém a sua
conformação porque esta deve apresentar
a energia mínima. Possivelmente a
mobilidade conformacional adicional
permite à molécula aproximar-se da sua
conformação bioactiva (a conformação
que efectivamente a liga ao receptor)
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• B-REMOÇÃO DE METADE DO ANEL DO
CICLOHEXENO
• Esta remoção não envolve o farmacóforo e
origina benzomorfano.

H 3C
• Este composto é menos
N CH 3
potente do que a morfina
CH 3 mas tem um efeito de
H
dependência menor

OH
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• C-REMOÇÃO DO METILENO DO CICLOHEXANO
• A remoção do metileno do ciclohexano apresenta um
composto que tem surpreendentemente um pequeno
efeito como analgésico.

• A remoção deste grupo altera

a rigidez da estrutura.
H3C
N
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A remoção total de todos os núcleos de fusão
origina o Demerol que continua a manter 10%-
12% da potência analgésica da morfina.

H 3C
O
N
OCH 2CH 3
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Embora a potência seja
baixa é muito mais fácil
sintetizar uma molécula
semelhante ao Demerol
do que à da Morfina. H 3C CH 3
Mesmo os análogos N
acíclicos, como o O
Dextropropoxifeno são H3C O
activos. Este composto
apresenta uma
potência que é 2/3 da
da codeína.
Dextropropoxifeno
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Quer a Morfina quer o
Dextropropoxifeno actuam
sobre o receptor opiáceo µ , o
que pode ser devido à
conformação do farmacóforo
da Morfina.
• Um acíclico análogo é a
Metadona que é um potente H 3C CH 3
analgésico como a morfinaa. O N
isómero (-) é usado no O
tratamento da dependência de H3 C
opiáceos, como a heroína,
porque é eliminado lentamente
do corpo permitindo a este
adaptar-se à falta da droga.
Metadona
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 2º Associação de duas moléculas
• Por vezes a modificação da estrutura leva à condensação
de duas moléculas com propriedades que resultam da
acção das propriedades de cada uma das moléculas
condensadas (Fármacos híbridos).
• Um exemplo deste tipo de acção é a produção do
analgésico Benorilato a partir do paracetamol e da
aspirina.

COOH
OH CH3-C-NH O
O CH 3 O

+ O CH
O O
HN
CO-CH3 O

Paracetamol Aspirina Benorilato

 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Outro exemplo é a formação de um composto com
acção hipotensora e diurética resultante de uma porção
com acção diurética e outra antihipertensora por
antagonismo com o receptor β -adrenérgico

H2 NO 2S SO 2-NH N O
H
OH
NH
Cl
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• O aparecimento de compostos com menor
actividade, pode significar que parte do
farmacóforo foi removido ou que a
estrutura conformacional ficou menos
semelhante à da conformação bioactiva.
No caso da morfina esta última situação
parece ser o facto mais relevante.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• FAMÍLIAS DE FARMACÓFOROS

N N Y
Z H2 N AO
n
Z

Sulf amidas antibacte

Cl
Z=O, NH, CH2
Z=COO, CONH, NHCO, CO Y=Ar,ArCH2 R-N
Hipnoanalgésicos Anestésicos locais Antihistamínicos H 1

Y O Cl
R1 N Mostardas nitrogenadas
Z
(Antitumorais)
R
N
Z O O
O Z=O, S
Barbitúricos S-NH-C-NH-R
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Em certos casos é possível definir o farmacóforo pelas
existência de certas características geométricas, como
no caso de compostos anti-tumorais, a Camptotecina e a
Estreptonigrina, em que se observa a existência de um
triângulo de dimensões semelhantes que se estabelece
entre dois átomos de Oxigénio e um átomo de Azoto.
O
H4 CO

O
N CO2H
N H2 N N
N O
H2 N CH3
O
OH
O O
Estreptonigrina
Camptotecina OCH3
O
CH3
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Esta hipótese levou à síntese da Mitoxantrona e
à proposta de um farmacóforo em termos de
distâncias interatómicas.

H
N
O O HN OH

O 6Å
3Å
O N
8Å
OH O HN OH
N Farmacóf oro proposto
H
Mitoxantrona
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• CRITÉRIOS CLÁSSICOS DE MODIFICAÇÃO
DE UNIDADES ESTRUTURAIS
• Os principais métodos de modificação de
unidades estruturais são:
• 1º Homologia e ramificação de cadeia
• 2º Introdução de grupos aromáticos
• 3º Abertura ou encerramento de ciclos.
• 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia
• 5º Bioisosterismo
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 1º Homologia e ramificação de cadeia
• a) Homologia
• Um homólogo de um composto é um composto
semelhante que resulta da adição ou subtracção
de um carbono a uma cadeia ou ciclo. Uma
mudança deste tipo normalmente origina um
aumento ou diminuição de lipofilia.
• Embora não se consiga detectar regularidades
na actividade biológica de compostos de uma
série homóloga, alguns dos comportamentos
mais comuns são:
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A-Ao aumentar o número de átomos de
carbono, a actividade pode aumentar até
atingir um máximo.
• B-A actividade de homólogos só se
mantém se não se afecta a ligação ao
receptor específico
• C-Por vezes pode aparecer outro tipo de
actividade ao dar-se a formação de
homólogos
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A-Ao aumentar o número
de átomos de carbono, a
actividade pode aumentar
até atingir um máximo.
• Esta situação está ligada
à lipofilidade como é o
caso de fármacos
estruturalmente
inespecíficos. Como
exemplo consideramos a
actividade bactericida de
alcoóis saturados em
função do número de
átomos de carbono.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• B-A actividade de homólogos só se mantém se
não se afecta a ligação ao receptor específico
• No caso de fármacos que se ligam a receptores
específicos, a formação de homólogos só é
importante quando não há mudança nas
dimensões da molécula, especialmente nas
distâncias entre os grupos essenciais à união
com o receptor.
• Temos como exemplo a Meperidina e a
Etoheptazina que são hipnoanalgégicos.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Existe uma distância óptima para que a reacção
se dê.

C 6H 5 COOC2 H5 C 6 H5
COOC 2H 5

N
N
CH 3
CH 3
Meperidina Etoheptazina
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Em certos casos dá-se o aparecimento de um efeito intermédio. O
efeito aumenta até atingir um patamar que se mantém para vários
homólogos a partir dos quais o efeito diminui.
• Temos como exemplo o efeito de sais de amónio quaternário., por
aumento da cadeia carbonada entre os átomos de Azoto.

+ +
(CH3) 3N-(CH2)n-N(CH
N=4-6
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• C-Por vezes pode aparecer outro
tipo de actividade ao dar-se a
formação de homólogos
• Um exemplo deste tipo de
formação de homólogos foi ao S S
aumentar a cadeia carbonada
entre o azoto heterocíclico e a
amina terceária nos N N
antihistamínicos H1, derivados da
fenotiazina, estes passarem a Dietazina
Clorpromazina
constituir compostos com acção (Antihistamínico H1)
(Neuroplético)
neuroplética, antagonistas dos (H 3C)2 N

receptores dopaminérgicos. N(CH3 )2

 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• b) Ramificação de cadeia
As ramificações de cadeia diminuem a
lipolubilidade e a livre rotação do
fármaco protótipo. Grupos metilo podem
interagir em zonas lpofílicas do receptor.
O
Por exemplo esta situação aconteceu no
desenho do Captotril (inibidor da enzima N
conversora da angiotensina) a partir de
HS COO
homólogos de mercaptoalconoilprolinas.
O Captotril é 10 vezes mais activo que o mercaptoalconoilprolina
seu análogo desmetilado.
O

N
HS CO
H CH 3
Captotril
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 2º Introdução de grupos aromáticos
• A introdução de grupos aromáticos numa
estrutura que se liga a um receptor pode
conduzir ao aparecimento de antagonistas.
• A justificação para esta situação pode resultar
de um aumento das interacções hidrofóbicas
com o receptor que originam uma ligação mais
estável do que a normalmente criada entre o
receptor e o agonista.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Como exemplo temos a modificação do grupo acetil da
acetilcolina por introdução de dibenzopirano que origina
a Propantelina, um antagonista colinérgico. A vermelho
representa-se a parte que se liga ao receptor colinérgico
e a azul as duas porções que produzem a acção
antagonista.

O H 3C CH 3
O CH 3
O
N + CH3 N+ CH 3
H3 C O
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 3º Abertura ou HO
encerramento de ciclos A
• A abertura de um ciclo é
O E B CH 3
uma modificação habitual N
na simplificação de um D
C
protótipo como se viu na HO
passagem da morfina a Morfina
benzomorfano,
semelhantemente ao que
se passa com a síntese HO
da Pentazocina. A CH 3
B
N CH 3
H3 C D
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• O fecho de um ciclo é também uma prática
habitual observando-se, como exemplo, entre
duas fenotiazinas, a Trimeprazina e a
Metdilazina.

S S

N N
CH 3 CH 3
N N
CH3 CH 3
Trimeprazina Metdilazina
• Este processo permite obter estruturas mais rígidas a fim
de encontrar a designada por conformação bioactiva do
protótipo.
• Como exemplo sabemos que os derivados da 2-
aminotetralina são agonistas dopaminérgicos e a
dopamina interactua com os seus receptores na
conformação antiperiplanar ou em estrela.

NH 2
NH 2 H H NH2
H H
HO
HO
OH
OH
Dopamina HO
5,6-Dihidroxi-2-aminotetralina
OH
Dopamina
Confórmero
em estrela
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Ao restringir os graus de liberdade de um
protótipo que actua em vários receptores,
consegue-se obter fármacos que têm uma
afinidade muito maior face apenas a um dos
receptores, isto é, compostos mais selectivos e
com menos efeitos secundários.
• A Mianserina é um fármaco que possui
afinidade para vários receptores (antagonista de
receptores serotoninérgicos 5-HT2,adrenérgico
α 1, e de histamina H1) que actuam por meio das
Proteínas G.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Quando se restringiu
os seus graus de
liberdade formando um N

quinto ciclo, formou-se N

Mianserina
o composto BRL 34849 CH3

que deixou de ter

afinidade para o
receptor de histamina
H1.
N

N
BRL 34849 CH3
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Um critério muito utilizado é o chamado
Princípio da Vinilogia, segundo o qual dois
substituintes X e Y, unidos por uma cadeia
vinílica ou polivinílica, comportam-se como se
estivessem unidos directamente. Segundo a
teoria electrónica o efeito induzido positivo dos
dadores de electrões e induzido negativo dos
que atraiem electrões, conduz a efeitos
mesoméricos ou de ressonância que tornam os
grupos X e Y equivalentes, sob o ponto de vista
de distribuição de carga.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia
• A substituição de uma ligação simples por dupla, ou
tripla, numa molécula, conduz à modificação da
geometria molecular e a um aumento da sua rigidez.
• A presença de ligações duplas implica a existência de
isómeros geométricos que apresentam diferenças no seu
comportamento frente aos receptores.

H 3C
CH 3
CH3
OH
HO

HO H3 C
t rans-Dietilestilbestrol
OH
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Se a densidade electrónica de uma determinada
zona de uma molécula é importante para a sua
fixação ao receptor, a actividade biológica pode
manter-se entre os vinílogos do composto de
referência.
• Por exemplo, análogos da procaína,
desenhados por intercalação de um grupo
vinileno entre o anel aromático e o grupo éster,
mantêm a actividade anestésica local.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Os que se
obtêm ao
intercalar uma
cadeia
polimetilénica, H2 N
O

que quebra a O N
CH2 CH 3

conjugação CH2 CH3

entre o grupo O
amino em H2 N CH=CH-
CH2 CH 3
para e o grupo O N
CH2CH3
carbonilo do O Vinílogos activos
éster, origina- H2N
CH2 CH 3
se um O N
composto Procaína CH2 CH3

inactivo.
O
H2 N CH 2-CH 2
CH2 CH 3
O N
CH2CH3
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• No entanto, o princípio da O NH-NH 2

vinilogia falha, quando a

alteração da distância entre
determinados grupos
modifica a geometria N
molecular de interacção com Isoniazida
(activa)
o receptor. Quando se O
CH=CH
sintetizou um vinílogo da
isoniazida NH-NH 2
(antituberculostático), o
composto obtido era inactivo. N
Vinílogo da isoniazida
(inactivo)
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A semelhança nas propriedades físicas do
benzeno e do tiofeno levou-o também a
propôr a existência de um isosterismo
entre grupos vinileno (-CH=CH-) e (-S-).
• Os conceitos anteriores conduziram a
uma série de equivalências de ciclo muito
usadas como critério de desenho de
compostos análogos.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• 5º Bioisosterismo
• a) Isosterismo Clássico
• O isosterismo foi um conceito puramente químico com
o objectivo de aplicar às moléculas, a ideia aplicada
aos átomos de que uma distribuição electrónica
semelhante originava propriedades semelhantes.
• Langmuir observou a semelhança nas propriedades
físico-químicas (densidade, constante dieléctrica,
solubilidade) de certas moléculas como o N2 e o CO.
Atribuiu esta semelhança por possuirem o mesmo
número de átomos e de electrões de valência e definiu-
as como isósteros.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• A Lei de deslocamento de hidreto de Grimm,
expandiu o conceito a espécies que, tendo um
número diferente de átomos, possuem o mesmo
número de electrões de valência.
• Se o O2- reagir com H+ forma-se OH-.
• Se ao núcleo do O2- uma carga positiva forma-se
o F-.
• O OH- e o F- são espécies isoelectrónicas que
apresentam semelhança nas suas propriedades
químicas e podem considerar-se isósteras.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Erlenmeyer propôs várias ampliações deste
conceito de isosterismo, introduzindo o conceito
de isoelectronicidade periférica segundo o qual
devem considerar-se isósteros os átomos ou
iões qe são idênticos na sua camada electrónica
externa. Estendeu este conceito a certos grupos
que sendo aparentemente diferentes possuiam
propriedades semelhantes tais como os
pseudohalogénios (Cl, CN, SCN).
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Isosterismos CH-N; O-S; O-NH; S-vinileno

e e
N O S

e e
S O N
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• b) Isosterismo não clássico
• Para além dos critérios de distribuição
electrónica do isosterismo clássico
introduziram-se outros baseados na
geometria (hibridação, ângulo de ligação,
tamanho molecular), solubilidade, acidez,
e capacidade de formar ligações por
pontes de hidrogénio que se consideram
como isosterismo não clássico.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Os isosterismos H-F, CH3-CF3, quanto ao
tamanho e -CF2- e –O- quanto à
distribuição electrónica são muito usados.
• A) A polaridade do grupo C=O, mantém-se
nas cetonas, ésteres, tioésteres e amidas,
sulfóxido, sulfona, sulfamida e carbonitrilo
que se consideram isósteros, como se
mostra na figura seguinte.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE

O O
O

R CH2 R
SR O
O O
O S
S CH2 R
S O
CH2 R CH2 R
NHR
CN NO2
O S HC
N
H H H H H H
S
NHR N N N N N N
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE

COOH SO3 H SO2 NHR CONHOH

O
N
HN HN
N N HO N
N N O O

-
N N O N -O
-
N N N
N N-
N N- N O O
N N -
N
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• B) O critério de acidez pode aplicar-se a grupos
como o ácido carboxílico, ácido sulfónico, a
sulfonamida, ácido hidroxâmico, o 1,2,4-triazol,
o tetrazol, o 3-hidroxi-isoxazol, o 3-hidroxi-4-
oxo-2-piranilo que se mostram anteriormente.
• C) Outro critério é a capacidade de formar
ligações por pontes de hidrogénio.
• Esta capacidade justifica o isosterismo de
agrupamentos semelhantes ao catecol como se
mostra no próximo slide.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Bioisosterismo
• Friedman propôs designar por
bioisósteros compostos que HO
cumpriam a definição de
isosterismo e possuiam em Catecol N
simultâneo actividade biológica. HO
Essa actividade podia ser N
agonista ou antagonista.
• Thornber definiu bioisósteros O
como grupos ou moléculas que O
têm propriedades físicas e X
HO
químicas semelhantes, N
produzindo efeitos fisiológicos Isósteros
X= O; NRdo catecol
HO
aproximadamente também
semelhantes.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• São inúmeros os compostos desenhados tendo em
consideração um ou outro dos conceitos de isosterismo.

Isosterismo N-CH

H3C H3C
CH3 CH3
N CH3 HC CH3

N CH3 N CH3
O O
N N

C6H5 C6H 5
Aminopirina Propifenazona
(analgésico, antipirético) (analgésico, antipirético)
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Isosterismo HN-O

H2N COO-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2

Procaína
Anestésico local H2N CONH-CH2-CH2-N(CH2-CH3) 2

Procainamida
Anestésico local
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Isosterismo OH-SH
OH

N
N
Hipoxantina
(agonista)
N
N H

SH

N
N
6-mercapto-purina
(antagonista)
N
N
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Isosterismo H-F

H
HN
Uracilo
(agonista)
O N
H

F
HN
5-Fluoro- uracilo
(antagonista)
O N
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Isosterismo entre cetonas, sulfonas e ésteres

C 6H5
H3C N
COO-CH2-CH3

Hipnoanalgésico

C6H5
H3C N
CCH 2-CH3

O
Hipnoanalgésico

C 6H5
H3C N
SO 2-CH 2-CH 3
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE O CH2-CONHOH

• Isosterismo entre grupos H3C C

ácidos N
CH3

O CH2-COOH
N
H3C C N
NH
Cl
N
O CH2
CH3
N H3C C

CH3
O N

Anti-inflamatórios isósteros
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• MODIFICAÇÕES NA LIGAÇÃO PÉPTIDO
• Há um grande número de péptidos endógenos
que apresentam actividade biológica e que
podem ser usados como cabeças de série no
desenho de fármacos.
• Como os péptidos não atravessam as
membranas facilmente e são destruidos
rapidamente o objectivo é criar análogos que
não apresentem estes inconvenientes.
• Peptidomiméticos são estruturas que se
assemelham aos péptidos nas suas interacções
com receptores e enzimas.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• O péptidomimético mais conhecido é a morfina e deve a
sua acção analgésica porque se une aos receptores dos
péptidos designados por encefalinas (pentapéptidos
segregados pelo cérebro).
• A maior parte dos peptidomiméticos foram descobertos
por acaso.
• A colecistocinina (CCK) um péptido com 33 resíduos de
aminoácidos que estimula a contracção da vesícula
biliar, a secreção de enzimas pancreáticas e que
pareceestar ligado à ansiedade, podendo os seus
antagonistas estar relacionados com o tratamento de
pancreatites.
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• Verificou-se que a asperlicina, um
peptidomimético isolado do Aspergillus alliaceus
é um antagonista muito potente do CCK. Como
não é activo por via oral prepararam-se
MK
329

análogos simplificados combinando D-triptofano

com benzodiazepina e descobriu-se a
devazepide que está em ensaios clínicos.

Devazepide
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• O desenho de peptidomiméticos pode ser
efectuado por meio de
• 1º Isósteros da estrutura primária de
péptidos
• 2ºRestrições de conformação dos
amnoácidos constituintes
• 3º Modificações da estrutura secundária
dos péptidos
 MODULAÇÃO MOLECULAR
• Bibliografia
• The organic chemistry of drug design and drug
action, Richard B. Silverman, 2ª edição,
Elsevier, Amsterdam, 2004
• Introducción a la Química farmacéutica, C.
Avendaño, 2ª edição, McGrawHill
Interamericana, Madrid, 2001An Introduction to
Medicianl Chemistry, Graham L: Patrick, 3ª
edição, Oxford University Press, Oxford, 2001
 MODULAÇÃO MOLECULAR
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro
farmacóforo
• http://en.wikipedia.org/wiki/
Drug_Discovery_Hit_to_Lead hit compound
• http://chemkris.ethz.ch/csd/mogul/PortableHTML/mo
Mogul, programa para query structures
• http://www.chemsw.com/molecularmodeling.htm
Molecular Drawing
• http://www.chemsw.com/13071.htm Compra do
Molecular drawing
 MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE
SÉRIE
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacodin%C3%A2mica
definição de farmacodinâmica
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacocin%C3%A9tica
definição de
farmacocinéticahttp://commons.wikimedia.org/wi
ki/File:Pentazocina092.jpg Pentazocina
• http://en.wikipedia.org/wiki/Hypoxanthine
hipoxantina
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Encefalina
encefalinas
• http://www.tocris.com/dispprod.php?ItemId=13
Devazepide