ALCOHOLISMO:

NEUROBIOLOGA Y
TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Dr. Guillermo F. Dorado
Mdico Psiquiatra
Presidente Electo del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa (CLANP)
Profesor Adjunto Master en Drogodependencias Universidad del Salvador
Director Mdico GENS Centro Teraputico
Buenos Aires - Argentina









UN DRAMA SOCIAL | DATOS OFICIALES DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES
La droga y el alcohol, detrs del 68% de los jvenes que mueren













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LEYES Y COSTUMBRES : LA PROHIBICION PARA VENDER ALCOHOL EN LOS QUIOSCOS


Desde que rige la Ley Seca, cay la venta de cerveza en la Ciudad






A partir de diciembre de 2003, las ventas se redujeron un 8%, segn datos de las cerveceras. Pero la
baja no afect a otras bebidas. Los jvenes son el segmento que ms consume en los quioscos.




Elena Peralta.
eperalta@clarin.com





Pas un ao y medio y mucha agua bajo el puente. O poco alcohol, segn por dnde se lo mire. A 18 meses del
inicio de la Ley Seca en Buenos Aires, las ventas de cerveza en toda el rea metropolitana cayeron un 8%.

El dato es significativo porque la cerveza era la bebida alcohlica ms vendida en los quioscos, con un
pblico joven, antes de que entrara en vigencia la Ley. La norma, que comenz a regir el 22 de diciembre de
2003, prohbe la venta de alcohol en los quioscos porteos. Slo estn autorizados a hacerlo, de 8 a 23, los que
estn habilitados como "comercio minorista de bebidas envasadas" o "caf-bar". Pero la venta a menores de 18
aos directamente est prohibida.

EDITORIAL
Los jvenes, las drogas y el
alcohol

Los chicos y adolescentes se encuentran
cada vez ms expuestos al alcohol y las
drogas, y el consumo de esas sustancias
termina provocando consecuencias que
son muy difciles de revertir.


Martes 31 de mayo de 2005
Clarn.com | Seccin Opinin



UN DRAMA SOCIAL : DATOS OFICIALES DE
LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES
La droga y el alcohol, detrs del 68% de los
jvenes que mueren

Las adicciones estn relacionadas con
muchos fallecimientos por accidentes de
trnsito, violencia o suicidio. Y tambin con
el crecimiento de la tasa de mortalidad
adolescente, que se duplic en 10 aos.

Martes 31 de mayo de 2005
Clarn.com | Seccin Opinin



"Hay que bancarse componer
sin el whisky al lado"

Vuelve con un CD al que
decidi titular, simplemente,
"Mestre". Cay en varios pozos
depresivos y y tuvo problemas
con el alcohol. Aqu habla de
eso, de su nuevo disco, de la
relacin lejana que tiene con
Charly y de aquel regreso de
Sui Generis.

MUSICA: ENTREVISTA CON NITO MESTRE
Juan Jos Santilln. Especial para Clarn
Mircoles 8 de junio de 2005
ALCOHOL-FARMACOCINTICA
I. ABSORCIN

ORAL
DIFUSIN PASIVA
30 120
ESTMAGO
ALIMENTOS
VOLUMEN
DILUCIN
FRECUENCIA
INTESTINO DELGADO
COLON
ALCOHOL-FARMACOCINTICA
II. DISTRIBUCIN
[plasmtica] ~ [ cerebral]
[ ] plasmtica
(gr/dl)
BEBEDOR
ESPORDICO
BEBEDOR
CRNICO
0,050 Eufrico Apariencia normal
0,075 Gregario/Locuaz Apariencia normal
0,100 (intox. legal) Incoordinacin Signos mnimos
0,125-0,150 Inquietud/Prdida de control Euforia/Placer
Incoordinacin
0,200-0,250 Hiporreactivo
Letrgico
Esfuerzos para control
emocional/motor
0,300-0,350 Estupor/Coma Lentitud/Sedacin
> 0,500 Muerte (hemodilisis) Coma
ALCOHOL-FARMACOCINTICA
III. METABOLISMO
OXIDACIN (90-98%)
CINTICA DE ORDEN CERO
2-10% ELIMINACIN DIRECTA
(PULMN-SUDOR-ORINA)
ADH ALDH
NAD ACETALDEHDO

NADH ACETATO-ACETIL COA
Hiperlip./Cetoacidosis
Hiperuric./Hiperlact. KREBS
CYP
ALCOHOL GENTICA
ADH
ISOENZIMAS
Hgado
Hgado/Estmago (Mujer)
Cerebro/Testculo/Eritrocitos
LOCALIZACIN: 4q 21-25

SUSTRATO: Neurotransmisores/Alcohol
ALCOHOL GENTICA
ALDH
ISOENZIMAS
Citosol
Mitocondrial (Orientales, 50% Disulfiram-like)

LOCALIZACIN: Cromosoma 12

SUSTRATO: Acetaldehdo/Productos de
condensacin
ALCOHOL GENTICA

D2 ALELO A1

5-HT2c SENSIBILIDAD
(m-CPP)

GABA-A 2
S
L
Ganglios
Basales
Celulas estelares del cortex
Tallo
Cerebral
Clulas de Purkinje
del cerebelo
SISTEMA GABA
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
GABA
EFECTO AGUDO

+ GABA-A
> Sensibilidad
2L
Septum, S. Nigra, Plido V.,
Col. inferior, Banda Brocca
EFECTO CRNICO

GABA-A
< Sensibilidad
2L
o 6
| 2
RECEPTOR e
SITIO GABA
Agonista: muscimol
Antagonista:bicuculina
SITIO BDZ
Agonista: Alcohol, diazepam, etc.
Agonista inverso: |-carbolinas
Antagonista: flumazenil
CANAL DE CLORO
Inhibe apertura: picrotoxina
Activa apertura: barbitricos
SITIO
NEUROESTEROIDES
Agonistas: alphaxalona,
progesterona, pregnenolona
Aminocidos
Serina
Serina
Leucina
Subunidad
Canal cloro Canal cloro
Agonistas Gabargico Agonistas Gabargicos s
( (Muscimol Muscimol) )
A Anta ntagonistas Gabargico gonistas Gabargicos s
( (Bicuculina Bicuculina) )
Alcohol Alcohol
Sitio de Sitio de
unin BZD unin BZD
Antagonistas Antagonistas
Antagonistas Antagonistas
inversos (DBI) inversos (DBI)
Convulsivantes Convulsivantes
Barbitricos Barbitricos
Picrotoxina Picrotoxina
Superficie Superficie
Hidrofbica Hidrofbica
Neuroesteroides Neuroesteroides
|
o
o
|

Esquema del receptor GABA-A
(),, ()
Identidad Gentica entre Receptores
Ionotrpicos
100
50
90
80
70
60
40
30
20
10
1 2 3 5 4 6 1 2 3 1 2 3 4

GABA Gly ACh
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
GLICINA
EFECTO AGUDO

GLI
> SENSIBILIDAD

o 1

M. espinal, Hipocampo
EFECTO CRNICO

GLI
< SENSIBILIDAD

o 2

Piramidales
Tallo
Cerebral
SISTEMA GLUTAMATERGICO
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
GLUTAMATO
EFECTO AGUDO

NMDA
< SENSIBILIDAD
ANTAG. GLI


LTP Ang. II
Ca++
EFECTO CRNICO

+ NMDA
> SENSIBILIDAD
IEG
C-Fos
Amgdala, Hipocampo,
Locus Coeruleus, N.E.W.
RECEPTOR NMDA
Mg++
MK-801,PCP
GLI GLU, NMDA
ETANOL AP-5, CGP 39551
Ca++
Na+
K+
GLU
NMDA
AMPA
mGlu
G
P
L
C
KINASAS
Ca++
IP3

DAG
Ca++
(+)
(+)

Apoptosis-

Muerte controlada y
programada que permite
minimizar el dao a tejidos
circundantes.

Escencial al normal
desarrollo del SNC.

Ocurre por activacion de
cascada de seales
intracelulares

Hiperactividad Glutamater-
gica (excitotoxicidad) aso-
ciada con excesiva
apoptosis.

HIPTESIS GLUTAMATRGICA DEL DAO
CEREBRAL POR ALCOHOL
CLNICA EFECTOS GLU
Intoxicacin alcohlica () aguda por bloqueo NMDA
Lagunas (blackout) ()LTP; () NMDA (supersens.)
Enf. Wernicke-Korsakoff (+) NMDA (excitotoxicidad)
Degeneracin cerebelosa (+) NMDA (excitotoxicidad)

Snd. Alcohlico Fetal densidad NMDA (hipocampo)
neurodesarrollo
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
CANALES DE Ca++
EFECTO AGUDO

() INFLUJO DE Ca++
T
L
N
EFECTO CRNICO

(+) INFLUJO DE Ca++

L
Ncleo Basal de
Meynert
SISTEMA DE ACETILCOLINA
Cortex
Occipital
Cortex
Frontal
Cortex
Parietal
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
ACETILCOLINA

() LIBERACIN DE Ach

TRAST. COGNITIVOS

Modulacin = Neurotransmisores (R.Nicotnicos)
SISTEMAS DOPAMINERGICOS
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
DOPAMINA
DOPAMINA




REFORZAMIENTO
THIQs () MAO-B
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
RECEPTORES
PARA DOPAMINA
Lbulo
Temporal
Hipotlamo
Locus
Coeruleus
Cerebelo
Cordn
Espinal
Cortex
Occipital
Cortex
Frontal
SISTEMA NORADRENERGICO
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
NORADRENALINA
EFECTO AGUDO

() LC



o2


EFECTO CRNICO

(+) LC
SUPERSENSIBILIDAD



ABSTINENCIA
K+
Ca++
Ncleos
del Rafe
Cortex
Occipital
Cortex
Frontal
Cortex
Parietal
SISTEMA SEROTONINERGICO
Lbulo
Temporal
Hipotlamo
Cerebelo
Cordn
Espinal
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
SEROTONINA




5-HT3 () REFORZAMIENTO
(DA / Ach / GABA)
N. ANTERIOR DEL RAFE
ATV
ALCOHOL-NEUROBIOLOGA
NEUROPPTIDOS
OPIOIDES: THPV, SALSOLINOL

AVP, CRH: TOLERANCIA (Neuroadaptacin)

F.N: NEUROTROFINAS: Trk

CITOQUINAS: STAT
MAP
ERK
1 2 3 4 5 6 da
Abstinencia leve Abstinencia severa
ACTIVIDAD
AUTONMICA
ALUCINACIONES
CONVULSIONES
IRRITABILIDAD
TEMBLORES
DESORIENTACIN
(Delirium Tremens)
TRASTORNO BIPOLAR
TIPOS (Akiskal)

T. Esquizoafectivo
I
Enfermedad Manaco Depresiva
I
Depresin con Hipomana duradera
II
Depresin con episodios de Hipomana espontnea
II
Depresin comrbida con temperamento ciclotmico
III
Depresin recurrente + Hipomana aislada o asociada
a ATD u otras terapias
III
Cambios de humor con abuso de estimulantes y/o
alcohol
IV
Depresin comrbida con temperamento hipertmico
ALCOHOLISMO-TRATAMIENTO
PSICOFARMACOLGICO
MANEJO DE LA ABSTINENCIA

DESINTOXICACIN

DETOXIFICACIN
BDZ: = FARMACOCINETICAS
CATEGORAS MOLCULAS
1.Vida , potencia

Clonazepam

2. Vida , potencia

Clordiazepxido, diazepam,
Clorazepato, flurazepam, etc.
3. Vida , potencia
Lorazepam, alprazolam*, triazolam
4. Vida , potencia
Oxazepam, temazepam
CLONIDINA
AGONISTA o2 PRESINPTICO
DISMINUYE HIPERACTIVIDAD DEL
LOCUS COERULEUS
DOSIS: 0,025 0,050 c/ 4-6 horas
EFECTOS ADVERSOS: Sequedad de
boca, nusea, hipotensin arterial, fotofobia,
sedacin, trast. sexuales, efecto diabetgeno
ACAMPROSATO
ANLOGO ESTRUCTURAL DEL GABA
AGONISTA GABA-A / ANTAGONISTA GLU
TAURINA en N. Accumbens
DOSIS: 1 3 gr/da
EFECTOS ADVERSOS:
CONFUSIN
DIARREA / CONSTIPACIN
NUSEAS / VMITOS
PARESTESIAS
TRAST. SEXUALES
DISULFIRAM
()ALDH: ACETALDEHDO
REACCIN ETANOL-DISULFIRAM
CARACT. PACIENTE:
MAYORES
COMPLIANCE
ESTADO HEPTICO
MOTIVACIN
ESTABILIDAD
SIN DEPRESIN/SOCIOPATAS
DOSIS: 250-500 mg/da
DISULFIRAM

R.E.D.

Acetaldehdo
Histamina
DIAFORESIS
TAQUICARDIA
DISNEA
HIPERVENTILACIN
ANSIEDAD
NUSEAS / VMITOS
CEFALEAS
VRTIGO
DOLOR ABDOMINAL
DISULFIRAM-EFECTOS
ADVERSOS
CARDIOVASCULARES (dosis dependientes)
CARDIOPATAS (CARBONO DISULFIDE)
HIPERCOLESTEROLEMIA
S.N.C.
PSICOSIS
LETARGIA
TXICOS
HEPATOTOXICIDAD (2 - 8 SEMANA)
RASH CUTNEO
S.N.P.
DEBILIDAD
PARESTESIAS
Neuropata Perifrica
NALTREXONA
ANTAGONISTA , o, k

TRIPLE MEC. DE ACCIN
ANTI-CRAVING
() EFECTO REFORZADOR
DISPLACER EN ABSTINENCIA
(VOLPICELLI et al.,1992; OMALLEY et al., 1992)
NALTREXONA
FARMACOCINTICA
ADMINISTRACIN ORAL (COMPLIANCE)
PICO PLASMTICO 60
UNION PROT. PLASMTICAS 20%
VIDA MEDIA BIFSICA (10-96 hs.)
PRIMER PASO HEPTICO: |-NALTREXOL
EXCRECIN URINARIA 98%; HECES 2%
FORMA DE DEPSITO???
NALTREXONA
DOSIS: 25-50 mg/da
DURACIN:12 SEMANAS (6 MESES)
ADICCIN OPIOIDES:
TEST NALOXONA
0,2 0,8mg I.M. I.V.
7 10 das de wash-out
NALTREXONA
EFECTOS ADVERSOS
Hepatotoxicidad (> 200 mg/da)
Gastrointestinales
Nuseas, vmitos, dolor abdominal (10%)
Constipacin / diarreas (3%)
Anorexia (1%)
S.N.C. (Disforia, ansiedad, irritabilidad)
Endcrinos: aumento de FSH, LH, ACTH,
cortisol, catecolaminas
NALTREXONA
INDICACIONES
DEPENDENCIA A OPICEOS
ALCOHOLISMO
T. ALIMENTARIOS (BULIMIA,
ATRACON, PICA)
T. AUTISTA
AUTOMUTILACIN
T. DISFRICO PREMENSTRUAL
ANTICCLICOS
HIPTESIS:
COMORBILIDAD
ABSTINENCIA
KINDLING
ACCIN
ESPECFICA
MOLCULAS:
LITIO
CARBAMAZEPINA
VALPROATO
GABAPENTIN
LAMOTRIGINA
TOPIRAMATO
ANTICONVULSIVANTES
CARBAMAZEPINA
VALPROATO
OXCARBAZEPINA
GABAPENTIN
TOPIRAMATO
LAMOTRIGINA
FELBAMATO
VIGABATRINA
LEVETIRACETAM
TIAGABIDE
ETEROBARB
ESTIRIPENTOL
ZONISAMIDA
CROMAKALIM
ANTICONVULSIVANTES:
CARBAMAZEPINA
1 teraputica alternativa cuando el litio o el
valproato no son efectivos
El espectro de eficacia de CBZ es similar al
litio, pudiendo ser superior en los cuadros
mixtos, cicladores rpidos y episodios ms
severos (agresivos, psicticos, etc.)
Siempre monitorear funcin heptica y
hematolgica
Niveles plasmticos (4-12g/mL)
CARBAMAZEPINA
Mecanismo de accin
Bloqueo de canales de
NA
Bloqueo de canales de
K
Incremento de funcin
GABArgica
ANTICONVULSIVANTES:
VALPROATO
Aprobado para mana aguda
Eficaz en profilaxis de mana y episodios
depresivos
Efecto antipnico, anticonvulsivante y
antimigraoso
Dosis: 5001500 mg/d (50-100 gr/mL)
E. Adversos: temblor, sedacin, ataxia, anorexia,
nuseas, dispepsia, diarrea
Hepatotoxicidad benigna/idiosincrtica

VALPROATO
Aumenta sntesis y
liberacin de GABA
Disminuye degradacin
de GABA y sensibiliza
receptores
Bloquea canales de Na
Facilita eflujo de K
Inhibe canales de Ca
tipoT
Regulacin descendente
PKC


ANTICONVULSIVANTES:
TOPIRAMATO
Eficacia en TB I,II (Calabrese et al., 1998; Mc Elroy et al.,
1998)
Eficacia antidepresiva (Hussain et al., 1998)
Eficacia en TB refractario (Plon et al., 1999)
Dosis: 100 300 mg/d (Chengappa et al., 1999)
400 1300 mg/d (Calabrese et al., 1998)
E. Adversos: parestesias, fatiga, sedacin,
embotamiento, nuseas
Disminucin de peso corporal, ms evidente en
pacientes con sobrepeso
TOPIRAMATO
Mecanismos de accin:
(-) anhidrasa carbnica
(-) AMPA
Bloquea canales de NA
(+) GABA
modulacin canales Ca
tipo L y N

ANTICONVULSIVANTES:
LAMOTRIGINA
Eficacia en TB I y II (Calabrese et al., 1996; Frye et al.,
1998)
Eficacia ATD (Frye et al., 1997)
Mec. De accin: bloqueo de canales de Na;
inhibicin de vas GLU; bloqueo recaptacin 5-
HT
Met. heptico: induccin enzimtica (dism.
c/CBZ; aum. c/VAL)
Dosis: 200 500 mg/d
E. adversos: mareos, cefalea, visin borrosa,
ataxia, diplopa, somnolencia, nuseas, vomitos,
rash (Stevens-Johnson)

LAMOTRIGINA
Mecanismo de accin
Bloqueo de canales de
Na
Inhibe liberacin de
Glu
Bloqueo de la
recaptacin de 5-HT
ANTICONVULSIVANTES:
GABAPENTIN
Eficacia en TB I y II (Young et al., 1997; Frye et al., 1998)
Mec. de accin: Incremento GABA
(transportador)
Sin metabolizacin heptica
Excrecin renal
Dosis: 600 2500 mg/d
E. Adversos: nuseas, vmitos, sedacin, mareos,
ataxia, fatiga

GABAPENTIN
Mecanismo de accin
Inhibe recaptacin de
GABA
Disminuye niveles de
GLU (transportador ?)

ANTICONVULSIVANTES:
INDICACIONES
EPILEPSIA
DOLOR
NEUROPTICO
MOVIMIENTOS
INVOLUNTARIOS
TRASTORNO
BIPOLAR
TDM
T. ESQUIZOAFECTIVO
T. CONDUCTA
ALIMENTARIA
DETOXIFICACIN
T. PERSONALIDAD
T. CONTROL DE
IMPULSOS
T. ANSIEDAD
FAEs: FUTUROS DESAFOS
BSQUEDA DE FRMACOS SIN
EFECTO NEGATIVO EN LA
COGNICIN
PERSISTENCIA DE ACCIONES
INHIBITORIAS SOBRE PROTEIN
KINASA C (PKC) Y GLUCGENO
SINTASA 3 (GSK-3)
ACCIN ANTI-APOPTTICA
ACCIN NEUROPROTECTORA Y
NEUROPLSTICA
ANTIDEPRESIVOS
I.S.R.S. (Sertralina, Citalopram, E-Citalopram,
Paroxetina)
VENLAFAXINA
MIRTAZAPINA
NEFAZODONE
TRAZODONE
MIANSERINA
BUPROPION
REBOXETINA
TIANEPTINA
MISCELNEA
MEMANTINE (10-20 mg/da)
NOOTRPICOS (PIRACETAM 1,6-2 gr/da;
ANIRACETAM, 750-1500 mg/da)
IDEBENONA (30-100 mg/da)
GANGLISIDOS
ANTIOXIDANTES
MINERALES (Mg)
VITAMINOTERAPIA
www.gensct.org
guillermodorado@clanp.org